抗菌药物的合理应用

 

细菌耐药已经成为临床感染性疾病治疗中的一大难题，而其中抗生素的不合理应用是导致细菌耐药的重要原因，如果我们不重视这一问题，不久的将来我们将无药可用。因此，合理使用抗生素是我们每一个临床医务工作者的共同责任。

 

一、概论南京总医院呼吸内科施毅

抗生素治疗的最新进展是，根据药物的的药代动力学和药效动力学来指导用药。所谓PK是抗生素的药代动力学，指药物在体内的吸收、分布、排泄等代谢过程；所谓PD是抗生素药效动力学，指药物在体内如何发挥杀菌作用。

1．抗生素的PK/PD：根据抗生素的PK/PD参数，可以将抗生素分为以下两种主要类型：

⑴浓度依赖性：评价此类药物的参数为：①用药后血清药物的峰值浓度（Cmax）和细菌最低抑菌浓度（MIC）的比值——Cmax/MIC，当比值＞8-10时此类药物的抗菌活性最强；②用药后血清药时曲线下面积（AUC）和细菌最低抑菌浓度（MIC）的比值——AUC/MIC（又称AUIC），当比值＞30（革兰阳性球菌）或＞125（革兰阴性杆菌）此类药物的抗菌活性最强。

⑵时间依赖性：评价此类药物的参数为：用药后血清药浓度在用药间隔期内高于细菌MIC时间的百分比（T＞MIC），当＞40%时此类药物的抗菌活性最强。

2．抗菌药物依据PK/PD分为：

   ⑴浓度依赖性抗生素：对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，如氨基糖甙类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等，主要参考参数为：AUC0-24/MIC (AUIC)、Cmax/MIC。

⑵时间依赖性抗生素：抗菌作用与同细菌作用时间密切相关，如多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类，主要参数为：T＞MIC。

⑶与时间有关，但抗菌活性持续时间较长：部分药物的抗菌活性既与时间有关，也与浓度和抗生素后效应（PAE）有关，如主要为时间依赖但有PAE或消除半衰期（T1/2）较长的药物，如链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药，主要参数为：T＞MIC、PAE、T1/2、AUC/MIC。

 

二、喹诺酮类抗菌药物

是近年来发展十分迅速的一类抗菌药物，国内临床已在普遍应用，该类药物有许多优点，但也有许多不足，目前存在一定滥用的倾向，应加以注意：①是典型的浓度依赖性抗生素；②通常应将总剂量一次给药。

1、 喹诺酮的新分类方法（表1）：

 

表1  喹诺酮类抗菌药物的分类及抗菌谱特点

	第一代	第二代	第三代	第四代
药物	萘定酸 吡派酸	氧氟沙星 环丙沙星 培氟沙星	左氧沙星 司帕沙星 格帕沙星	加替沙星 莫西沙星 克林沙星
抗菌谱 特点	只对Gˉ杆菌有效	主要对Gˉ杆菌有效	Gˉ杆菌和G 球菌；在第二代的基础上增加了对G 球菌的活性	Gˉ杆菌，G 球菌，厌氧菌；在第三代的基础上增加了对厌氧菌的活性
应用范围	用于肠道、尿道感染，毒性较大	可用于各 系统感染	各系统感染	各系统感染

 

我们将第三和第四代氟喹诺酮类称为新喹诺酮类药物，因为其抗菌活性扩大至阳性球菌，其药动学的特点为半衰期延长，AUC增大，是更典型的浓度依赖性抗菌药物，更适合于每日用药一次。从社区呼吸道感染的角度出发，由于其常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，以及非典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌，而第三代和第四代氟喹诺酮的抗菌谱可以覆盖这些病原体，又将它们称为呼吸喹诺酮类抗菌药物。

2、选择喹诺酮类抗菌药物的PK/PD参数：

⑴为达到理想的抗菌效果：AUIC：对G-菌应该＞100-125，G 菌应该＞30；Cmax/MIC应该＞8-10，为减少耐药性：Cmax/MIC应该＞8-10。

⑵AUIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PK/PD参数，最主要用于评价氟喹诺酮类。

⑶喹喏酮类抗菌药物：AUIC＜125，细菌清除率＜30%；AUIC＞125，细菌清除率高达80%；临界值AUIC＞125；因此，对G＋球菌、免疫健全患者：AUIC≥30；G－杆菌、免疫损害患者：AUIC≥100（125）。

⑷Cmax/MIC也是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PK/PD参数，常用于评价氨基糖甙类抗生素的疗效：Cmax/MIC 8～12，临床有效率90%；临界值：Cmax/MIC 10～12。

3、如何选择喹诺酮类？

⑴莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星？——如果考虑以革兰阳性球菌可能性大，选择四代如“莫西沙星”；如果考虑以革兰阴性杆菌可能性大，选择二代如 “环丙沙星”；如果难以确定哪种细菌的可能性大，可以选择“左氧氟沙星”。

    ⑵喹诺酮类药物的缺点：抗菌谱相对较窄，血药浓度相对偏低，细菌耐药性，不良反应，药物相互作用多。

①目前已经退市的喹诺酮药物（见表2）：

 

表2  喹诺酮类药物因不良反应退市的药物

        药   物                   不良反应

替马沙星（雅培）          溶血、过敏、肝肾功能损害

格帕沙星（日本大冢）      Q-T延长，尖端扭转性室速（停止进入中国）

曲伐沙星（美国辉瑞）      肝功能损害（限制在特殊病例使用）

司帕沙星（大日本）        光敏反应、休克、Q-T延长（限制使用） 

洛美沙星（北陆）          光敏、Q-T延长 

克林沙星                  光毒性和低血糖反应（停止使用）

依诺沙星                  茶碱代谢（P450酶）

加替沙星（美国施贵宝）    血糖代谢紊乱（对胰岛的影响）

 

②常见不良反应及药物相互作用：一般副反应：胃肠道反应，皮疹等，中枢神经系统；副作用：光毒性——培氟沙星、司帕沙星；关节软骨毒性；肝毒性；心脏毒性；药物相互作用：如与茶碱、非甾体抗炎药的相互作用；其它。

4、喹诺酮类药物的用法：

喹诺酮类抗菌药物由于是典型的浓度依赖性药物，所以给药方法通常每日一次给药，如左氧氟沙星，按病情轻重，可以采用0.3/次，0.5/次，0.75/次，但都为每日1次给药，无论口服或静脉给药。莫西沙星也是这样，0.4/次，每日1次给药，无论口服或静脉给药。但环丙沙星例外，由于其为早期开发的药物，消除半衰期短，仍然需要分次给药，常用剂量为0.2/次，8～12小时1次，重症患者可以0.4/次，8～12小时1次。

5、喹诺酮类药物的不合理应用：

①用于既往有中枢神经系统感染和有癫痫病史的病人；②用于儿童、孕妇和哺乳期妇女；③作为一线抗结核病药物；④在一种喹诺酮类疗效不好时，替换使用另一种喹诺酮类；⑤与氨茶碱、咖啡因和口服抗凝药（华法令等）同时应用（传统喹诺酮类）；⑥与含铝盐和镁盐制酸剂和非甾类抗炎剂合用。

 

三、β-内酰胺类抗生素

此类抗生素一般血药浓度较高，抗菌谱广，杀菌力强，毒性较低，但应当注意的是：①耐药菌株增多；②肺组织的浓度往往只是血浓度的几分之一，在避免毒性的前提下要适当增大剂量；③是典型的时间依赖性抗生素，应将总剂量分次给药；④注意过敏反应。

（一）β-内酰胺类抗生素

包括青霉素类、头孢菌素类和非典型β-内酰胺类。

1、青霉素类：

⑴天然青霉素：①青霉素G：窄谱,主要对革兰阳性球菌；②耐酶青霉素：青霉素V，可以口服，德国产；③天然青霉素长效制剂：普鲁卡因青霉素、苄星青霉素G（长效西林）。

⑵耐青霉素酶半合成青霉素：主要用于耐青霉素G金葡菌感染，但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效，①甲氧西林（新青Ⅰ）；②苯唑西林（新青Ⅱ）；③乙氧萘西林（新青Ⅲ）；④氯唑西林（邻氯青霉素）；⑤氟氯西林（氟氯青霉素）；⑥双氯西林（双氯青霉素）。

⑶广谱半合成青霉素：对革兰阴性菌作用增强，对β内酰胺酶不稳定，对MRSA无效，目前共有四代产品。

①第一代：氨基青霉素，广谱，球菌，一般杆菌，铜绿假单胞菌无效：①氨苄西林；②阿莫西林。

②第二代：羧基青霉素，扩大针对革兰阴性杆菌，对铜绿假单胞菌有效，但作用不强；对厌氧菌有一定作用。替卡西林。

③第三代：脲基青霉素，对铜绿假单胞菌作用较强；对厌氧菌有效，以及球菌：哌拉西林。

④第四代：脒基青霉素，对阴性杆菌有效，对阳性球菌差；对铜绿假单胞菌耐药：美西林。

2、头孢菌素类：

    头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为由头孢菌素C裂解而获得的7-氨基头孢烷酸，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少等优点，根据抗菌谱、对β内酰胺酶的稳定性以及对革兰阴性杆菌抗菌活性的不同，目前将头孢菌素分为四代。

    ⑴第一代：对革兰阳性菌作用好，略强于第二代，显著强于第三代；对革兰阴性杆菌作用差，对肠杆菌科细菌多无效；对β内酰胺酶稳定性差；对肾脏有一定毒性。如头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定等。

    ⑵第二代：对革兰阳性菌作用较第一代略差或相仿，对革兰阴性菌作用较第一代强，但不如第三代，对铜绿假单胞菌无效；对β内酰胺酶较稳定；对肾脏毒性小。如头孢孟多、头孢替安、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯等。

    ⑶第三代：对革兰阳性菌作用弱，对革兰阴性菌有强大的抗菌活性，某些品种对铜绿假单胞菌有较强作用；对β内酰胺酶高度稳定；对肾脏基本无毒性。如头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢地秦、头孢匹胺、头孢咪唑、头孢地尼（口服）等。

    ⑷第四代：与三代头孢相比抗菌谱扩大，特别是对G 球菌，血药浓度增高，透过血脑屏障能力增加；对β内酰胺酶高度稳定，尤其是AmpC 酶；目前临床上推荐用于细菌性脑膜炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、败血症、粒细胞缺乏合并感染及严重社区获得性肺炎。如头孢吡肟（头孢匹美）、头孢匹罗、头孢唑兰。

3、非典型β内酰胺类抗生素

    ⑴头霉素类：抗菌谱与第二代头孢菌素相仿，对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强；特点是对需氧菌和厌氧菌均有较强抗菌活性。如头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺。

    ⑵碳青霉烯类：抗菌谱广，几乎能覆盖所有常见的需氧革兰阳性菌、阴性菌（包括肠球菌和假单胞菌等）与厌氧致病菌，抗菌活性强。

①亚胺培南（伊米配能，泰能）：易被肾脏二肽酶灭活,故需加西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂，1∶1）合用；②美罗培南（美平）：对肾肽酶稳定，不需加用肾酶抑制剂；③帕尼培南（克倍宁）：需加倍他米隆（1∶1）合用，后者可减少帕尼培南在肾组织中积聚而减少其肾毒性；④比阿培南；⑤多利培南。

    ⑶青霉烯类：法罗培南。

    ⑷β内酰胺酶抑制剂及其复合制剂：本身无或仅具有微弱的抗菌活性；对许多细菌产生的β内酰胺酶有较强的抑制作用。

    β内酰胺酶抑制剂：①克拉维酸（棒酸）：仅具微弱抗菌活性；②舒巴坦（青霉烷砜）：本身几无抗菌活性，抑酶作用仅为棒酸的1/2～1/4，但其有一个特殊的作用，单药对泛耐药的不动杆菌有效；③他唑巴坦（三唑巴坦）：抑酶强度优于舒巴坦与棒酸。

    β内酰胺类/酶抑制剂复合制剂：

    ①克拉维酸＋阿莫西林 (安美汀) (1∶2～1∶14)

    ②克拉维酸＋替卡西林 (特美汀) (1∶30，1∶15)

    ③舒巴坦  ＋氨苄西林 (优立新) (1∶2)

    ④舒巴坦  ＋头孢哌酮 (舒普深) (1∶1)

    ⑤三唑巴坦＋哌拉西林 (特治星) (1∶8)

    ⑥舒巴坦  ＋头孢三嗪 (可赛舒) (1∶4)

    ⑦舒巴坦  ＋阿莫西林 (泰霸猛) (1∶2，1∶1)

    ⑧舒巴坦  ＋哌拉西林 (特灭)   (1∶2)

    ⑨舒巴坦  ＋美洛西林 (汉光)   (1∶4)

    ⑩舒巴坦  ＋头孢他啶

    ⑾三唑巴坦＋头孢三嗪

    ⑿三唑巴坦＋头孢哌酮 (凯舒特) (1∶4)　

    （二）β-内酰胺类抗生素—时间依赖性抗生素的药效学参数

1、T＞MIC的临界值：表3。

 

      表3  β-内酰胺类抗生素的有效T＞MIC

                     

                          临界值

           抑菌效应     杀菌效应

     青霉素类        30%         50%

     头孢菌素类      35-40%      60-70%

     碳青霉烯类      20-30%      40-50%

 

 

2、 %T＞MIC的最大化：增加每次给药量；增加每日给药次数；延长点滴时间或持续给药。

    （三）β内酰胺类抗生素的应用方法

①时间依赖性抗菌药物，要点是T＞MIC；所以必须分次给药，通常为6～8小时1次，而且不提倡Bid或Tid的给药方法；只有少数或病情轻时可以12小时1次，如头孢吡肟；只有头孢曲松和厄它培南由于半衰期较长，轻症患者可以每日1次给药。②改变给药方法；通常抗生素静脉给药时是半小时左右滴完，如延长静脉给药时间至2-3小时，可以增加T＞MIC，有可能增加疗效，有助于克服细菌耐药的限制。也有作者提出持续静脉给药，也可以增加这类药物的T＞MIC，如美罗培南，先给一个负荷剂量，然后持续静脉泵入，同样可以增加疗效。

    （四）β内酰胺类抗生素的不合理应用

①把第三代头孢菌素作为治疗“社区获得性肺炎”的首选药物；②当一种药物疗效不好时，同类药物之间的更换；③把头孢哌酮等含有甲基四氮唑侧链结构的头孢菌素应用于有出血倾向的病人；④把头孢唑林与氨基糖苷类（例如阿米卡星）联合应用于老年人或有潜在肾功能不全的病人；⑤未重视对青霉素过敏史的询问，头孢菌素与青霉素之间有10%的交叉过敏性；⑥将时间依赖性的β内酰胺类抗生素每日1次大剂量给药。