30岁未婚女性,因发现生殖器异常30年,从未见月经就诊。父母为近亲结婚。如何诊断治疗?
病历摘要
患者党××,女,30岁,未婚,因发现生殖器异常30年,从未见月经于2012年7月3日来我院门诊就诊。
现病史
患者自幼即发现外生殖器异常,7岁时行外阴整形(阴蒂缩小?)+剖腹探查,具体不详。12岁时外阴毛发生长,声音低沉,但一直无乳腺发育和月经初潮,未诊治。9年前曾内裤上见少许血迹。2012年2月22日外院查染色体46,XX,9qh+。现因“外生殖器异常、闭经”就诊。发病来,无周期性下腹痛,大小便正常。
既往史:7岁时行外阴整形(阴蒂缩小?)+剖腹探查(具体不详)。
个人史:职业教师,同性恋。
家族史:外婆、母亲糖尿病史。父母为表兄妹。姐弟二人,弟弟未见异常。
体格检查
血压125/78mmHg,体重53kg,身高152cm,面部皮肤粗糙、油、偏黑,有唇须,乳房发育TannerⅡ期,乳晕深褐色、腹中线见长毛发,改良F-G毛发评分9分。
妇科检查
外阴毛发浓密,稍呈男性分布,阴蒂大小正常,阴道前庭仅见一小孔。肛查盆腔内似及一3cm×2cm大小子宫。
辅助检查
1.2012年7月5日查FSH 4.3IU/L,LH0.3 IU/L,E2 0.12nmol/L,PRL 0.193IU/L,P 75.2nmol/L,T 18.4nmol/L,DHS 8.7nmol/L,17-OHP>25.0ng/ml,ACTH 8AM 66.2pg/L,COR 8AM 23.94μg/dl,COR 4PM 10.59μg/dl。
2.空腹胰岛素31.67mIU/L,餐后2小时胰岛素87.51mIU/L,空腹血糖5.5mmol/L,餐后2小时血糖6.49mmol/L。HOMA-IR指数7.7。
3.肝肾功能、血脂、电解质四项均正常。
4.2012年7月4日肾上腺彩超提示双侧肾上腺增大,右侧肾上腺低回声结节。
5.2012年7月5日肾上腺CT提示双侧肾上腺均匀增粗,符合肾上腺增生表现。
6.2012年7月4日经直肠彩超提示子宫33mm×19mm×25mm大小,子宫内膜厚3mm,阴道结构可见,左卵巢26mm×16mm大小,左卵巢19mm×11mm大小。
门诊诊断
1.先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏(单纯男性化型)。
2.胰岛素抵抗。
3.原发闭经。
诊治经过
给予泼尼松5mg,每日1次,口服(患者担心泼尼松不良反应,未遵医嘱,于2012年8月方开始服药),并嘱患者运动,低糖饮食暂未予二甲双胍治疗。2012年9月19日查17-OHP>25.0ng/ml,ACTH 8AM 191pg/ml,T 22.9nmol/L,P 445.2nmol/L。改泼尼松5mg每日2次口服。2012年10月13日起出现少许“阴道”流血4天。2012年10月17日17-OHP>25.0ng/ml,ACTH 8AM 175pg/ml,T 9.9nmol/L。2013年1月9日17-OHP 1.95ng/ml,ACTH8AM 12.7pg/ml,T 1.4nmol/L,P 5.8nmol/L。定期复查T、ACTH、17-OHP,根据结果调整剂量。2013年8月复查空腹胰岛素13.51mIU/L,餐后2小时胰岛素139.28mIU/L,骨密度:骨量减少,加二甲双胍0.5g每日2次或每日3次口服,同时补钙,治疗后患者月经基本规则,量少,无痛经,肤色较前变浅,乳腺发育。患者已无结婚及生育计划。拒绝再次手术行尿道阴道整形治疗。患者仍服药欠规则。激素水平波动。2013年11月改氢化可的松60~80mg每日分2次口服(未能规律服药),继续口服二甲双胍、补钙。2014年5月13日垂体MRI平扫+增强示垂体微腺瘤可能,2014年6月6日内分泌科收入院检查TSH、FT3、FT4、生长激素正常,ACTH 8AM/4PM/0AM分别为36.9pg/ml/ 12.7pg/ml/<10.0pg/ml,COR 8AM/4PM/0AM分别为1.32μg/dl/2.61μg/dl/2.02μg/dl,24小时尿皮质醇349.02μg。患者因就诊不便,无结婚生育计划,自觉有无月经不重要,后复查多次激素波动较大,回当地继续治疗。
最后诊断
1.先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏(单纯男性化型)。
2.原发闭经。
3.胰岛素抵抗。
4.骨量减少。
问题与思考
(一)病例的特点和治疗思路
患者自幼即发现外生殖器异常,行外阴整形术。父母为近亲结婚。有高雄激素表现。促肾上腺皮质激素、睾酮、孕酮、17羟孕酮高(17-OHP>25.0ng/ml),电解质正常。肾上腺CT提示符合肾上腺增生表现。用糖皮质激素后ACTH可降至正常。明确诊断为先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏(单纯男性化型)。治疗上用糖皮质激素治疗,根据T、ACTH、17-OHP结果调整剂量。该患者无月经及生育要求,电解质正常且代偿后糖皮质激素正常,已成年,身高无改变,且担心糖皮质激素的不良反应。并患者拒绝行阴道尿道成形手术。
(二)正常性分化
1.性染色体决定性腺分化方向
Y染色体短臂上的Y性别决定区域(sex determining region Y,SRY),在孕7周时使原始性腺分化为睾丸。
无Y染色体或SRY则原始性腺在孕9周时向卵巢分化。
2.性腺决定内生殖器的分化与发育
(1)生殖腺是睾丸:
胚胎第8周,睾丸支持细胞分泌一种糖蛋白-副中肾管抑制因子(mullerian inhibiting factor,MIF)使副中肾管退化,中肾管分化为输精管、附睾、射精管及精囊。
(2)生殖腺是卵巢:
胚胎第9周两侧副中肾管的头段形成两侧输卵管,两侧中段、尾段开始融合,构成子宫、阴道上段,副中肾管最尾端与泌尿生殖窦相连,形成阴道。
3.雄激素决定外生殖器的分化与发育
(1)男性:睾酮在5α还原酶作用下转化为双氢睾酮,外生殖器分化为男性;睾酮不足或靶器官缺乏5α还原酶导致双氢睾酮不足,外生殖器发育不全。
(2)女性:无雄激素生物效应,外生殖器均为女性。
(3)女胎:孕10~12周前高雄激素,引起阴蒂肥大或小阴茎,阴道尿道开口于阴茎根部,阴囊部分融合;孕20周以后高雄激素仅引起阴蒂增大。
4.性别的确定
(1)性染色体性别:男46,XY,女46,XX。
(2)性腺性别:男睾丸,女卵巢。
(3)性激素性别:男雄激素,女雌激素。
(4)内外生殖器性别
男:输精管、附睾、精囊、前列腺、阴茎、阴囊。
女:输卵管、子宫、阴道、阴蒂、大小阴唇。
(5)社会性别:从小作为男性或女性生活在社会中称为社会性别,即别人认为一个人是什么性别。
(6)心理性别:性格、爱好、行为、思想、性欲符合什么性别,即自己认为是什么性别。
(三)性分化异常的分类
正常情况下以上几种性别一致,但性发育异常时则不一致。
1.性染色体异常
(1)特纳综合征(45,XO)。
(2)XO/XY性腺发育不全(混合型性腺发育不全)。
(3)超雌综合征(47,XXX)。
(4)曲细精管发育不全(47,XXY)。
(5)真两性畸形。
(6)XYY。
2.性腺发育异常
(1)XY单纯性腺发育不全。
(2)XX单纯性腺发育不全。
(3)睾丸退化。
(4)真两性畸形。
3.性激素功能异常
(1)雄激素功能异常
雄激素不敏感综合征(完全型、不完全型)。
(2)雄激素过多
先天性肾上腺皮质增生(21-羟化酶缺乏,11β羟化酶缺乏),或母亲孕早期服睾酮。
(3)雄激素缺乏
17α羟化酶缺乏,5α还原酶缺乏。
(四)正常青春发育的Tanner分期
正常女性青春期发育的顺序:生长加速、乳房发育、肾上腺功能初现、初潮,共需约4.5年。
1.阴毛生长的Tanner分期
Ⅰ期 青春期前,无阴毛。
Ⅱ期 稀疏细长的浅黑色毛,直或稍弯曲,分布于大阴唇。平均年龄10.5岁。
Ⅲ期 阴毛变粗而卷曲,颜色加深,阴阜出现稀疏毛发。平均年龄11.4岁。
Ⅳ期 阴毛毛发,浓密,但分布范围较成人小,未达大腿内侧皮肤。平均年龄12.0岁。
Ⅴ期 阴毛达成人女性的量和分布面积,成为明显的以耻骨上为底的倒三角形,向下扩展到大腿内侧皮肤。平均年龄13.7岁。
2.乳房发育Tanner分期
Ⅰ期 幼女型,仅乳头突出。
Ⅱ期 乳芽期,乳晕增大着色,乳晕和乳头微隆起,乳核直径不超过乳晕。平均年龄9.8岁。
Ⅲ期 乳房和乳晕进一步增大,乳房大小超过乳晕,两者融合突起。平均年龄11.2岁。
Ⅳ期 乳晕和乳头突出于乳房之上,形成第二个隆起。平均年龄12.1岁。
Ⅴ期 成熟期,乳晕回缩,乳晕和乳房又连续成一个半球形的大隆起。平均年龄14.6岁。
(五)肾上腺皮质激素合成途径(图1)
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