全球糖尿病发病人数不断上升，其中1型糖尿病（T1DM）的发病率正在以每年3%-4%的速度增长1。尽管一些发达国家（如芬兰、瑞典）已出现减缓趋势，但包括中国在内的大部分地区这一数字仍在快速上升，且由于发病高峰在10-14岁1,2，T1DM将对青少年的健康产生严重的影响。
T1DM是以胰岛β细胞进展性破坏为特点的自身免疫性疾病。在某些环境因素（如微生物、化学物质、食物成分等）的作用下，诱发β细胞自身免疫性反应，进而导致胰岛素的合成和分泌功能丧失，引起糖代谢紊乱1。这一疾病具有进展缓慢、隐匿，但急性发病的特点。伴随着胰岛β细胞分泌能力的衰减，自身免疫经历了免疫激活、免疫应答和慢性进展阶段，经过免疫应答期，β细胞功能迅速下降3。因此，延缓和控制免疫反应的进展或许可以成为T1DM预防和治疗的关键。
图1. T1DM胰岛β细胞和自身免疫的自然病程
已有研究发现，自身免疫诱导损伤胰岛β细胞主要由T/B细胞所介导4。目前多种针对T/B细胞免疫调节药物已被尝试用于T1DM的预防和治疗。但由于糖尿病不同阶段胰岛β细胞自身免疫程度和性质不同，因此干预靶点较多，如靶向B细胞、T细胞、细胞因子、β细胞替代治疗等。以下对目前循证医学证据较多的3个靶向进行总结。
图2. T1DM免疫干预主要靶点
1型糖尿病免疫疗法之治疗篇
l 靶向T细胞治疗
图3. 靶向T细胞免疫治疗分类及代表产品
1. 替普利珠单抗
替普利珠单抗（Teplizumab）是一种抗CD3单克隆抗体药物，已开展多项3期临床试验。Protégé 研究是一项在北美和欧洲T1DM患者（病程≤12周）中进行的最大规模（1663例）的临床试验，观察经替普利珠单抗治疗后胰岛素日剂量小于0.5 U/kg且HbA1C＜6.5% 的患者比例。遗憾的是研究没有达到主要和次要终点5。但从替普利珠单抗14天大剂量组的C肽曲线下面积（AUC）和达标患者比例来看，该药对于T1DM患者的胰岛β细胞功能还是具有一定保护作用。亚组分析发现，在8-11岁儿童、美国人群和病程小于6周患者中获益更加明显5。
随后又在病程更短（≤8周）的T1DM患者中进行了一项小样本量（83例）的AbATE 研究，评估14天大剂量组与对照组患者4小时混合餐C肽释放试验较基线的变化。结果显示，替普利珠单抗较安慰剂能有效抑制胰岛功能衰退（P=0.002），衰退速度较对照组慢15.9个月。第9和15个月时，替普利珠单抗组HbA1C水平更低（P=0.035和0.011），但治疗24个月时，两组间差异不再显著。尽管如此，替普利珠单抗组受试者胰岛素日剂量还是明显低于对照组（P=0.036）6。且治疗应答者，其第7年随访时的C肽AUC明显高于对照和治疗非应答者，说明其保护胰岛功能在应答者中持续存在7。
对应答者的基线特征分析发现，基线HbA1C水平（P=0.011）和胰岛素剂量（P=0.004）与治疗应答呈负相关。治疗应答者的基线HbA1C水平（7.05% vs. 7.78; P=0.011）和胰岛素日剂量（0.28 U/kg/day vs. 0.49 U/kg/day; P=0.004）均显著低于非应答者6。7年随访时患者免疫学分析表明，应答者的PD-1+ CD8中枢记忆T细胞和耗竭样CD8 T细胞比例明显高于另外两组，且未发现其他特征性CD4和CD8细胞在三组人群中存在差异7，提示替普利珠单抗对于应答者人群免疫抑制作用更强。
2. 阿巴西普
阿巴西普（Abatacept）是一种选择性T细胞共刺激调节剂，通过与抗原递呈细胞上的CD80和CD86结合，抑制T细胞的激活。TN-09研究表明，阿巴西普治疗组比安慰剂组的C肽AUC高59%（p=0.0029）。整个试验过程中，两组之间始终存在差异，阿巴西普治疗可将C肽降低延缓9.6个月（95%CI: 3.47-15.6）8。
3. 阿法西普
阿法西普（alefacept）是一种人源性融合蛋白，由LFA-3的膜外第一区和人IgG1Fc构成。LFA-3与记忆T细胞表面CD2相结合抑制T细胞的活化和增殖；IgG1Fc与自然杀伤细胞、巨噬细胞表面的FcγRIII结合，促进T细胞凋亡。T1DAL研究考察了阿法西普对新诊断（≤100天）T1DM患者的疗效。治疗12个月时与对照组间C肽改变没有显著性差异9，但继续随访12个月后，阿法西普组2小时以及4小时混合餐C肽AUC均明显优于安慰剂组10。进一步探索应答者免疫学特征发现，阿法西普治疗应答者的KLRG1+TIGIT+, CD57+, 和Granzyme B+ CD8 T细胞频率明显高于非应答者和安慰剂组。此外，CD8 T细胞亚群频率改变与C肽水平的改变呈正相关11。
4. 抗胸腺细胞球蛋白
已有临床前研究初步表明，抗胸腺细胞球蛋白（Thymoglobulin，ATG）可有效地降低T细胞介导的自身免疫反应，但2013年发表的START临床试验结果并没有证实ATG（6.5 mg/k）在人体中的有效性12。随后Haller教授开始探索ATG和粒细胞集落刺激因子（GCSF）的联合治疗，却意外发现低剂量ATG（2.5 mg/kg）组受试者1年平均C肽AUC显著高于联合治疗组和安慰剂组（P=0.031）13。继续干预2年后，低剂量ATG组的显著性差异依然存在14。
l 靶向B细胞治疗
抗CD20单抗的代表药物利妥昔单抗其实早已尝试用于T1DM的治疗，一项对比利妥昔单抗与安慰剂治疗的研究显示，12个月时，利妥昔单抗组受试者C肽水平、HbA1C和胰岛素日剂量均显著优于安慰剂组15。干预研究结束后，继续随访18个月，β细胞保护作用和代谢改善作用消失了16。虽然利妥昔单抗可以延缓了C肽的下降，但似乎没有从根本上改变疾病的病理生理机制。
l 靶向炎症因子治疗
抗TNF-α单抗是以炎症因子为靶向的免疫治疗药物。戈利木单抗是其中之一，它无论对于膜型还是分泌型的TNF-α都具有很高的亲和力和特异性，因此能有效的抑制TNF-α作用于靶细胞。一项评估戈利木单抗对新诊断（≤100天）T1DM患者C肽AUC改变的小样本量（84例）研究结果显示，52周时，戈利木单抗组受试者C肽水平明显高于安慰剂组（P<0.001），且在第12周即出现了明显差异。C肽应答者的比例也明显高于安慰剂对照（41% vs.11%）。第52周，戈利木单抗组受试者胰岛素日剂量显著更少（0.51 vs. U/kg 0.69 U/kg），但HbA1C水平无明显差异17。
1型糖尿病免疫疗法之预防篇
自古医学讲究“防重于治，治不如防”，是否可以将T1DM的免疫反应遏制在更早期呢？替普利珠单抗进行过相关尝试。2011年开展的TN-10研究纳入了76名T1DM高危人群（T1DM患者的非糖尿病亲属，且有两种或以上自身抗体阳性，OGTT糖耐量异常），随机分配到替普利珠单抗抗组（n=44）和安慰剂组（n=32）治疗14天，中位随访745天。研究结束时，替普利珠单抗和安慰剂组分别有19人（43%）和23人（72%）确诊T1DM（P=0.006）。两组T1DM的诊断时间中位数分别为48.4个月和24.4个月（图4）18。即使延长随访时间至923天，仍能显著延缓T1DM高危人群发病19。进一步分析发现，抑制耗竭样CD8细胞免疫功能或许是替普利珠单抗保护胰岛β细胞的潜在机制19。
图4. TN-10研究中替普利珠单抗延缓T1DM发病趋势图
正是基于这项研究的发现，2021年5月，FDA宣布，咨询委员会以10比7的微弱优势，认可TN-10研究中替普利珠单抗给T1DM高风险人群带来的临床获益。但不可否认的是，这仅仅是T1DM的免疫预防和治疗的开始，尚存在很多未被解决的问题去探索和证实。
参考文献：
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7. Diabetologia. 2019 Apr;62(4):655-664.
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9. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec;1(4):284-94.
10. J Clin Invest. 2015 Aug 3;125(8):3285-96
11. JCI Insight. 2021 Feb 8;6(3):e142680.
12. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec;1(4):306-16.
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15. N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2143-52.
16. Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):453-9.
17. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2007-2017
18. N Engl J Med 2019;381:603-13.
19. Sci Transl Med. 2021 Mar 3;13(583):eabc8980.
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