2型糖尿病的病因与发病机制

2型糖尿病（T2DM）是一组由于胰岛素依赖性组织（主要是肝与骨骼肌等外周组织）对胰岛素生物学效应减弱（“胰岛素抵抗”）以及胰岛β细胞缺陷而形成的以空腹以及餐后高血糖为主要特征的代谢异常综合征。这一类疾病病因错综复杂，既有遗传又有环境等多重因素参与，其间各个有关的基因之间以及它们与环境因素之间相互作用互为因果，形成一类多重因素复杂病。从发病学方面讲，DM是一类极具异质性疾病，各种致病因子在各个病人所发生的相互效应各不相同。

第一节   致病因子

一、         遗传易感性

（一）临床流行病学研究

在20世纪30年代研究，已表明本病有明显的遗传倾向。首先发现本病有明显的家族聚集性，这可见之于各个民族。T2DM的一级亲患病率远较非T2DM病人的亲属高，其中病人的同胞的患病率也高于病人的子女。其一级亲的累积发病率随年龄而上升。文献报道在病人80岁时一级亲发病率可达38.1%，而配对对照组仅11.1%。此外，T2DM的双亲中母亲DM的患病率高于父亲的1倍。家族聚集性更表现于孪生子女患病率显著增高。美国一组用OGTT检查有否DM的单卵及双卵孪生子，结果34对单卵孪生子女中58%两者均患DM；42对双卵孪生子女中同时患病者则为17。

（二）节俭基因型假说　

Neel（1962）提出“节俭基因型假说”，他提出，进化过程中所选择的“节俭”基因，有利于食物充足时促进脂肪堆积和能量储存以供经常发生的天灾饥荒时食物短缺时耗用。这种“基因”的保留是进化进程中一种适应性选择，但一旦食物来源充足与结构变化，同时体力消耗减少时，保证这种基因的人群可因而导致肥胖和T2DM。目前虽尚未阐明这种基因型的分子生物学本质，但普遍认为这是一类基因型的组合。

二、     环境致病性

环境因素是T2DM等复杂病的另一类致病因子，如果说遗传易感性是内因，那么环境致病性则是外因，后者可以促使及（或）加速T2DM的显现，已知下述各因素是T2DM的主要环境致病因子：年龄、营养因素，中心性肥胖、体力活动缺乏，宫内发育不良，现代化、应激、吸烟与饮酒等。

（一）年龄

外周组织对胰岛素的敏感性随年龄增加而减弱，同时β细胞功能缺陷也随之加重，所以T2DM的累积发病率随年龄增加而增加。40岁以上患病率显著上升。我国DM流行病学资料表明人群年龄与DM患病率也显著相关；25～34岁人群患病率为0.3%，35～44岁为1.41%，45～54岁为3.71%，55～61岁则为7.11%。

（二）  营养因素

　　        长期以来人们普遍关注饮食结构与总热卡摄入与T2DM的相关性。现有研究表明，高热卡摄入无疑对于体重的增加有密切的关联，超重或肥胖是T2DM的一个重要危险因子。食物结构也是极其重要的。最近有研究表明，脂肪即使是植物油过多摄入，必然引起血浆脂肪酸的升高，后者可加重胰岛素抵抗与β细胞的损害。而膳食纤维与非精加工的糖类在一定程度上可以延缓餐后糖的吸收，对于缓和餐后的血糖水平有利。

（三）  肥胖

肥胖常是T2DM的伴随和前导因素。一项Pima印第安人纵向研究表明；T2DM患病率随着BMI的增加而近乎线性地增加，患病率也与肥胖病的病期有关，两者呈正相关。并非所有肥胖者必然会发生T2DM，目前已知，肥胖病人是否发生T2DM决定于胰岛素抵抗的程度和β细胞的功能。

（四）  体力活动缺乏

众多研究已指明体力活动不足可使T2DM的发展。但大多数研究报告关于体力活动量测定甚不精确。由于糖尿病本身也限制了体力活动，故交叉研究难以判断因果关系。

（五）  全球化生活方式　

全球化意指当今全球文化交流日益广泛，传统节俭、劳动的生活方式被现代化所替代。全球化的结果使一些遗传易感的及（或）对健康生活方式尚未熟识的民族容易罹患DM。这些地区随社会发展T2DM患病率增高快速。我国于1980年30岁以上人群为0.67%，1997年25～64岁人群即达2%～55，这种发展趋势近年似更明显。

（六）  子宫内胎儿发育不良与节俭表型假说

Hates和Barker(1992)总结英国的一项研究结果，即婴儿出生时体重和成年后葡萄糖耐量减退以及其他代谢症候群表现呈负相关，认为葡萄糖耐量减弱，IGT或T2DM以及代谢综合征与出生时低体重，即子宫内胎儿营养不良有关，与成年体重以及社会经济地位无关。他们的解释是胎儿婴儿时期长期营养不良使胰内分泌组织受损，这种损害是永久性的导致β细胞等组织发育不良，并提出“节俭表型假说”，即认为T2DM主要是决定于环境，而基因因素的作用很小甚至没有。但McCance等（1994）基于低体重胎儿高死亡率，认为胎儿营养不良而能生存者，即是节俭基因型携带者才能得以存活，因而子宫中胎儿营养不良与T2DM和代谢综合征易感性密切相关正是节俭基因型假说的有力支持。

（七）  激应

很多应激因素，如低氧、低血压、心肌梗死、创伤、手术、烧伤、寒冷、败血症可以通过不同的信号到大脑，通过下丘脑自主神经中枢引致交感兴奋，升糖激素（肾上腺素、胰高血糖素、可的松、生长激素）分泌等，导致肝糖生成增加，外周组织葡萄糖利用减弱和胰岛素分泌反应减弱，造成应激性高血糖。但也有一些应激（如运动）既可使血糖升高，又可使血糖降低。所以应激对于血糖水平的影响取决于葡萄糖换率。长期的情绪紧张和快速的生活节奏可以通过上述机制引发应激型高血糖，或与其他危险因子一同促进T2DM的显现。

（八）  其他

已知一些化学品或药物可使胰岛素β细胞功能减退或者加重胰岛素抵抗从而促发T2DM。如喷他咪，四氧嘧啶，灭鼠优、链佐星等可引起β细胞损害；糖皮质激素、长效生长激素类似物等可加重胰岛素抵抗；吸烟可损害血管内皮细胞，酗酒可引起脂代谢紊乱而加重胰岛素抵抗等。

第二节　发病机制

一、胰岛素功能缺陷

（一）β细胞基因的缺陷

β细胞基因的缺陷对于引发T2DM虽然重要，但其致病性尚不足以单独引起T2DM。

（二）β细胞功能缺陷受高血糖影响

β细胞的功能缺陷，即β细胞对葡萄糖所介导的胰岛素分泌反应异常，从遗传特征上来讲是相关基因所决定的；从发病学角度讲则与持续高血糖水平密切相关。亦即β细胞有关基因缺陷者，β细胞的分泌反应有着潜在的或轻度的异常，后者与已经存在的不同程度的胰岛素抵抗一同造成的高血糖状态可使β细胞功能缺陷进一步加重。

（三）β细胞损害与胰岛素淀粉样多肽

最近认为，胰岛淀粉样多肽的形成对T2DMβ细胞衰竭的发展是一个重要的中心环节。

（四）  高游离脂肪酸与β细胞分泌障碍

①           肥胖型T2DM病人多伴有血浆FFA水平升高，血糖与FFA升高的时序先后，因T2DM起病隐匿，常难判断。

②           β细胞在体外高浓度FFA培养液中温育或体内以高浓度FFA灌注胰腺的实验提示，FFA对β细胞功能的影响是双时相的：在短期内，表现为基础高胰岛素分泌及对GSIS增强；长时间培养，则表现为基础高胰岛素分泌和GSIS障碍。后者恰为肥胖型T2DM病人胰岛素分泌的特征。

（五）胰高血糖素分泌异常

T2DM病人OGTT某些令人困惑的血糖水平与α细胞功能异常相关的胃排空和肠道多肽不正常有关。

二、             T2DM的异质性

从β细胞缺陷的角度或从胰岛素抵抗严重程度可把T2DM大致上分成两大异质型：①原发性β细胞缺陷伴正常胰岛素敏感型；②重度胰岛素抵抗和相对的胰岛素不足型，此类病人其胰岛素相对不足主要由于β细胞缺少足够的储备能力以足够地增加胰岛素分泌代偿胰岛素需要的增加。上述两大类型的比例取决于不同人种、种群以及环境因素。