亚临床甲状腺功能减退症
滕卫平
(中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110001)
摘要：亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)是依靠实验室诊断的一种亚临床疾病，其诊断标准是血清促甲状腺激素(TSH)水平增高，血清游离T4（FT4)正常。亚甲减的患病率为3％—15％，主要发生在女性和老年人群。碘摄人量增加是亚甲减发生的重要环境因素之一。亚甲减的主要危害是发展为临床甲减和引起血脂增高，导致缺血性心脏病。亚甲减对妊娠妇女后代的智力影响也不容忽视。针对亚甲减的治疗包括①对易感人群的筛查。②对血清TSH＞10mU／L，且甲状腺自身抗体阳性的患者给予左旋甲状腺素替代治疗。③未达到上述标准的亚甲减患者定期随访。
1 定义
亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)，又称为前甲状腺功能减退症、轻度甲状腺功能衰竭(MTF)及隐性甲状腺功能减退症等。它必须靠血清学检查才能诊断。部分专家认为：甲状腺功能减退症(甲减)患者的甲状腺功能在病程中大致经历3个阶段：①亚甲减阶段：血清促甲状腺激素(TSH)水平轻度增高，游离甲状腺素(FT4)正常，三碘甲腺原氨酸(T3)正常或轻度增高。②轻度临床甲减阶段：血清TSH水平中度增高，FT4减低，T3正常。③临床甲减阶段：血清TSH水平显著增高，FT4减低，T3减低。
2 患病率
亚甲减的患病率为3％—15％。影响其患病率的因素包括诊断标准(即血清TSH、FT4的正常范围)，筛查对象的年龄、性别、碘摄入量等。…… 中国医科大学报道中国农村社区 亚甲减患病率为2.8％。
流行病学研究结果显示：亚甲减患病率随人群碘摄人量的增加而增高。在美国，尿碘中位数(MUI)为140ug／L时的患病率为6.3％—15％；而MUI为20—70ug／L的德国，其患病率为2.2％—4.0％。中国医科大学报道MUI分别为103、374和641ug／L的3个中国农村社区亚甲减的患病率分别为0.91％、2.90％和6.05％。
3 病因
3.1 慢性自身免疫性甲状腺炎
3.2 颈部外照射 264例头、颈部肿瘤患者接受外照射后19个月，其中22％的患者发生亚甲减，6％发生临床甲减，甲减的程度与照射剂量相关。老年患者和已经接受颈部手术的患者易于发生。多次小剂量照射可以减少这种后果。
3.3 过量碘摄入 乙胺碘呋酮致甲减的报道很多，该甲减可以是一过性的，也可以是永久性的。在高碘地区特别容易发生甲减，且既往有潜在自身免疫性甲状腺炎者容易发生永久性甲减；日本报道碘含量极高的海产品可导致甲减；接受含碘的造影剂可以引起血清TSH水平一过性增高；新生儿接受碘伏消毒也可致过量碘摄人等。
3.4 锂 锂损伤甲状腺激素的合成和分泌功能。使用锂治疗疾病24个月内可发生甲减或亚甲减，具有潜在自身免疫性甲状腺炎者更容易发生。
3.5 干扰素-α 应用干扰素-α治乙型、丙型慢性病毒性肝炎时，5％的患者可发生甲状腺炎和甲减，治疗皮肤T细胞淋巴瘤过程中，67％的患者可发生甲减，其机制是干扰素-α诱发了甲状腺自身免疫。应用粒-巨噬细胞集落刺激因子治疗疾病时也有类似的副作用。
3.6 其他 最近报道26例绝经后的乳腺癌患者，应用tamoxifen治疗后13个月发现血清TSH水平增高。另外，吸烟可以加重亚甲减。
4 单纯血清TSH增高的鉴别诊断
4.1 TSH测定的干扰 当存在抗TSH自身抗体时，可以引起血清TSH测定值假性增高。另外也要注意，临床甲减的患者若其血清FT4水平不低，可以是抗T4自身抗体的干扰。
4.2 低T3综合征 该综合征恢复期患者血清的TSH水平可以增高至5—20 mU／L，其机制可能是机体对应激的一种调整。
4.3 中枢性甲减 25％的该甲减病例表现为轻度TSH增高(5—10 mU／L)。
4.4 肾功能不全 10.5％的终末期肾病患者血清TSH水平增高，这可能与TSH清除减慢、过量碘摄入、与蛋白结合的甲状腺激素的丢失有关。
4.5 糖皮质激素 该激素缺乏可以导致血清TSH水平轻度增高。
4.6 生理适应 暴露于寒冷中9个月者，其血清TSH水平可升高30％—50％。
5 病理生理和转归
5.1 发展为临床甲减 影响亚甲减发展为临床甲减的因素有两个：血清TSH水平和甲状腺自身抗体。Whickham前瞻性研究随机选择200例亚甲减患者，随访22年(血清TSH>4 mU／L，甲状腺自身抗体阳性)，结果每年有4.3％的病例发展为临床甲减，是对照组(TSH正常，甲状腺自身抗体阴性)患病率的40倍；瑞士研究者对血清TSH 12 mU／L的患者前瞻性研究10年发现：甲状腺抗体阳性组57％的患者发展为临床甲减，而甲状腺自身抗体阴性组仅有27％发展为临床甲减。Rosenthal等报道，血清甲状腺微粒体抗体阳性(>1：1 600)，血清TSH>4 mU／L者，4年内有80％发展为临床甲减。
Parle等报道，73例亚甲减老年病人，1年以后17.8％发展为临床甲减。另外，无症状的自身免疫性甲状腺炎患者，在妊娠时可进展为亚甲减。Kabadi等报道，随访30例亚甲减患者8年，有14例(46％)进展为临床甲减，但是这14例中，有11例接受过颈部的手术或放射治疗。
5.2 并发高脂血症 比较亚甲减组与甲状腺功能正常组血清胆固醇水平的结论不一致。有13项研究观察了左旋甲状腺素(LT4)对亚甲减血清脂蛋白的作用，其中3项使用了随机抽样和安慰剂对照。综合这些报道，患者年龄32—71岁(平均54岁)，T4治疗前平均血清TSH为10.8 mU／L，治疗后达到2.8mU／L。血清总胆固醇减少了0.21 mmol／L，平均减少5％；低密度脂蛋白(LDL)平均减少0.26 mmol／L；高密度脂蛋白(HDL)增加0.08 mmol／L；甘油三酯减少0.015 mmol／L；载脂蛋白B减少8.5 mg／dL；载脂蛋白A增加1.1 mg／dL。结论是：T4治疗亚甲减可以导致总胆固醇和LDL轻度降低。其他的变化均没有统计学意义。
5.3 心脏异常 据文献报道，亚甲减状态下患者存在左心室收缩和舒张功能的轻度异常，表现为收缩时间延长，经T4治疗后得到改善。这种异常在运动和血清TSH水平较高时较为明显。超声心动检查未发现心脏结构的异常，临床检查发现，39％的临床甲减和9％的亚甲减病例有心包积液。目前尚无关于亚甲减心律失常的对比研究报道。
5.4 神经肌肉系统功能障碍 当患者血清TSH>20mU／L时，运动神经和感觉神经功能都出现障碍，骨骼肌肉功能也有轻度损害，但是肌酸磷酸激酶的浓度没有变化。在亚甲减患者中发现，肌酸磷酸激酶的浓度与血清TSH水平呈正相关，与FF4呈负相关。
5.5 神经精神症状 已经有文献报道，自身免疫性甲状腺炎患者抑郁的发生率是20％(正常对照组为5％)，甲状腺自身抗体阳性妇女的抑郁发生率也增加。
6 妊娠合并甲减对后代智力的影响
我们对国内碘摄入量不同地区的甲状腺疾病流行病学调查结果显示：女性人群中甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)阳性率为12.97％，甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)阳性率为11.22％，TPO-Ab或TG-Ab阳性率为16.95％。根据网野信行等的观点，只要TPO-Ab阳性，那么自身免疫性甲状腺炎就肯定存在。尽管正常妊娠妇女血清甲状腺自身抗体的滴度有所减低，但她们的血清TSH水平却处于正常的上限，说明甲状腺的储备功能有所下降，甲状腺功能有 向亚甲减发展的趋势。亚甲减是否会产生低甲状腺素血症，使穿过胎盘转运到胎儿的甲状腺激素减少，从而损害胎儿的发育，这是一个至关重要的问题。1999年8月，在新英格兰杂志上发表了Haddow等《妊娠妇女甲状腺功能减低与其后代继发的神经心理发育异常》的文章，主编Robert Utiger为该文撰写了评论文章，在国际优生学界引起了强烈反响。……
7 筛查
根据亚甲减具有女性高发、老年人高发、具有自身免疫性甲状腺病家族史者高发的临床流行病学特点，以及卫生经济学的测算，美国甲状腺学会(ATA)提出对年龄超过35岁的男性和女性，每5年筛查一次血清TSH；美国临床内分泌学会(AACE)提出对老年人筛查，特别是对老年妇女人群；美国妇产科学会则提出对具有自身免疫性疾病和家族性甲状腺疾病 的19岁以上女性筛查。
8 治疗
治疗亚甲减有3个目的：①预防亚甲减进展为临床甲减。②应用LT4改善血脂水平，减少患心血管病的危险。③改善临床症状。所以亚甲减需要治疗的3个指征为：①高胆固醇血症。②血清TSH>10mU／L。③甲状腺自身抗体阳性。目的是针对心脑血管疾病和阻止发展为临床甲减，特别是老年患者更易于出现上述结果。对于血清TSH<10 mU／L、甲状腺自身抗体阴性和伴有冠心病者不宜给予LT4治疗，需定期观察上述指标的变化。
ET4治疗亚甲减的剂量应从50ug／d开始。为防止LT4治疗诱发和加重缺血性心脏病，老年患者和伴有冠心病者宜从25 ug／d开始。由甲状腺切除和甲状腺放射碘治疗导致的亚甲减宜从75ug／d开始。每4-6周测定血清TSH值，同时调整LT4的剂量，目标是维持血清TSH值在正常范围。
定期监测血清TSH和Fvr4的水平是十分必要的。每年要定期检查甲状腺功能，因为部分亚甲减不是永久性的，如果甲状腺功能恢复至正常就应当及时停药。
亚临床甲状腺功能减退症的治疗
Karl-Michael Derwahl
(St．Hedwig医院临床研究与发展研究院，德国 柏林)
摘要：亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)以基线促甲状腺激素(TSH)水平升高和血清游离甲状腺素水平正常为特征，亚临床或隐匿性甲减常常反映甲状腺激素分泌的缺陷。甲状腺破坏性治疗(甲状腺次全切除术或放射碘治疗)或颈部广泛放射治疗后的亚临床甲减应开始使用左甲状腺素(LT4)治疗；妊娠和哺乳期的亚甲减也应使用LT4治疗。其他早期使用甲状腺激素替代治疗的指征包括TSH水平升高以及抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体阳性，因为这些患者的亚甲减很可能进展为临床甲减。提示存在甲状腺激素相对缺乏的临床体征和症状的所有患者都应该试用LT4替代治疗，这些患者包括亚临床甲减并发不孕、抑郁症或其他神经心理异常。单纯血清TSH水平升高或高胆固醇血症不是LT4治疗的适应症，除非患者有甲状腺疾病史以及提示甲状腺激素缺乏的临床症状。
亚临床或“隐匿型”甲状腺功能减退症是一个纯粹的生化术语，定义为血清游离甲状腺素(FT4)正常(正常参考值范围9—20 pmol/L)而血清促甲状腺激素(TSH)水平超过正常上限(正常参考值范围0.4—4.0 mU/L)。如果把术语“亚临床甲状腺功能减退症”(亚甲减)定义为单纯的生化术语，提示只存在生化异常。事实上，最近的临床研究显示亚甲减患者可能已经出现轻微的甲状腺功能低下的症状和体征，提示用“隐匿型”来描述这一状态可能更恰当。从隐匿到明显甲状腺功能减退症(甲减)的过渡阶段的特征是早期TSH水平升高，接着是FT4降低，在相当长时间内T3维持在正常范围内。临床甲减甲状腺激素分泌显著缺乏，FT4和T3水平均明显降低，血清TSH水平明显升高。
FT4水平降低但仍表现为“正常”范围内的个体之间差别相当大，也就是说FT4水平在正常上限(正常甲状腺功能)的个体，即使其甲状腺功能下降50％仍然在正常下限之内。对这个患者来说，其甲状腺激素水平减少了一半，实际上已经产生轻度的甲减症状，而患者血清TSH水平可能仍在正常上限。Whickham调查发现TSH水平>2 mU/L则个体发展为临床甲减的危险性升高。
1 甲减的严重程度和临床特点
甲状腺功能低下的症状和体征依赖于甲减的严重程度和病程，典型的表现包括下列轻重不同的症状：乏力、便秘、体重增加、皮肤干燥、怕冷、房室传导阻滞、声音嘶哑、月经不规律、抑郁和其他神经心理症状。所有这些症状在亚临床或“隐匿型”甲减时已经存在，只是程度很轻。尤其是老年人，甲减症状很可能被掩盖，尤其是只表现为神经心理症状时很容易被误诊为精神或大脑异常而漏诊。
由于轻度或隐匿甲减早期症状经常很轻微而被忽略，因此美国一些医学组织提议对特殊人群筛查TSH。但是这样的筛查计划存在相当大的争议，循证医学不支持广泛推荐这一筛查计划。
2 亚甲减的病因学和流行病学
亚甲减可能是由甲状腺自身免疫性疾病引起的，如桥本甲状腺炎、特发性甲状腺炎、产后甲状腺炎，也可能是医源性的，如甲状腺手术、放射性碘治疗、颈部的放射治疗、抗甲状腺药物、胺碘酮(少见)、大剂量碘、锂剂或细胞因子。
很多研究显示亚甲减是常见疾病，成年人患病率高达6％，女性是男性的3-5倍，其发病率随年龄增加而增加。但是报道显示不同人群其患病率也不相同，可能差异很大。德国的Herrmann及同事(1981年)报道一组1 445例住院患者，其临床甲减的患病率为1.1％，亚甲减的患病率为1.3%；而Schemmel及同事(1983年)报道一组德国455例患者，发现临床和亚甲减的患病率分别为3.4％和5.2％。另外，亚甲减在碘供应丰富的地区患病率明显升高，如美国报道的亚甲减患病率在4.9％-6.2％，日本报道的范围也在4.9％—6.2％，而德国报道的患病率较低，在2.2%—4.0％。
3 左甲状腺素(L-T，)治疗亚甲减的效果和副作用
L-T4治疗亚甲减的好处多于给老年人带来的潜在危险，另外不孕和妊娠亚甲减妇女也应接受L-T4治疗。
治疗亚甲减的目的有3个：(1)防止其发展为临床甲减以及与此相关的疾病。(2)使用L-T4改善血脂谱，降低患者心血管疾病的危险。(3)改善亚甲减的临床症状，尤其是轻度的精神心理症状和认知功能障碍。
亚甲减患者如不经治疗，将发展为临床甲减。Whickman调查发现血清TSH水平升高、甲状腺自身抗体阳性的女性发生临床甲减的危险明显增高，其发病率为每年4.3％，几乎是TSH水平正常、抗甲状腺自身抗体阴性妇女的40倍。另一项对120例亚甲减患者的随访研究发现，30％的患者10年后发展为临床甲减，、且基线血清TSH水平越高，发生的危险性越大。瑞典的一项研究还发现甲状腺抗体在其中具有重要意义，基线TSH水平为12 mU／L的患者发生临床甲减的可能性从抗体阴性患者的27％升高到抗体阳性患者的57％。这些随访研究结果为早期使用LT4治疗亚甲减尤其抗甲状腺自身抗体滴度高的患者提供了依据。 ……
4 以L-T4治疗亚甲减妇女不孕症
甲减以及亚甲减患者均伴有较高的不孕率(2000年，Keassas)，最常见的临床表现是闭经或月经稀少。芬兰的研究共注册335名不孕妇女，这些患 者中34甲。的人存在闭经或月经稀少，而在TSH水平 升高的患者中，闭经或月经稀少的人数占67％。一 项对704例美国不孕症妇女的研究中，11例妇女血清TSH水平升高，均没有甲减的临床症状，当应用L-T4治疗后11例中有7例(64％)怀孕。这些研究结果反驳了另一些小规模研究的结论，后者没有区分L-T4治疗的亚甲减患者与健康女性之间促黄体素(LH)、催乳素及皮质醇的差别，因而得出L-T4治疗无效的结论。
总之，所有亚甲减伴不孕的患者都应试用L-T4治疗，因为可以增加怀孕的几率，又没有副作用。
5 以L-T4治疗妊娠亚甲减妇女
妊娠妇女的亚甲减一定要治疗，因为甲减可以导致流产、早产、难产、先天畸形并增加围产期死亡率，而早期治疗能够预防这些并发症的发生。甲减引起的最严重后果是儿童神经心理发育迟缓或异常，亚甲减母亲所生的儿童也有这种可能。为了预防这些不良妊娠后果(严重的异常如克汀病)，Glinoer(1998年)提出妇女妊娠期前3个月应常规筛查以除外甲状腺疾病。
临床实践中，要求所有有流产史的妊娠妇女均应接受L-T4的治疗，亚甲减妊娠妇女还应该服用200utg／d碘，除非母亲患有临床甲状腺炎。亚甲减的妊娠妇女不仅要使用L-T4替代治疗，还应该监测甲状腺功能，调整剂量至满意的治疗效果。
6 以L-T4治疗医源性亚甲减
甲状腺次全切除术、放射性碘治疗及颈部放射治疗后出现的亚甲减应该采用L-T4治疗。但是由于局部炎症消除后甲状腺开始重建的最初数周或数月患者会经历短暂的甲减阶段，然后恢复到甲状腺功能正常。因此甲状腺功能检测需要间隔4～6周，方能保证用药剂量的准确。放射碘治疗后甲状腺功能恢复正常一般需要几个月时间。颈部放射治疗例如淋巴瘤的放射治疗，出现亚甲减时也应开始L-T4替代治疗，替代治疗过程中应该随时调整剂量。
7 亚甲减治疗的争议
英美杂志最近发表多篇文章反对使用L-T4治疗亚甲减，声称有些患者根本没有必要替代治疗，认为这是一种浪费。另外一些反对意见认为早期开始L-T4替代治疗可能会导致医源性甲状腺功能亢进症，从而引起心律失常(心房纤颤)并加重已经存在的骨质疏松(Marqusee，1998)。
考虑到这些批评意见，因此在决定是否治疗亚甲减时必须考虑到伴发的疾病，包括心脏病变(见下述)以及TSH水平的升高情况。如果治疗指征不明确(即有“相对指征”)，应该选择L-T4观察治疗，如果无效或出现了副作用，随时停用。
8 亚甲减的治疗指征
无症状患者筛查甲状腺疾病的优点还没有被广泛接受，目前对亚甲减患者是否治疗也没有统一的推荐指南。推荐治疗亚甲减主要应根据患者的临床特点和抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体的滴度。L-T4替代治疗不推荐用于患有冠心病、血清TSH滴度仅轻度升高(血清TSH水平<10 mU／L)及甲状腺自身抗体阴性的患者，而以临床观察为主。
基于这些推荐治疗亚甲减的提议，Cooper(2001年)提出了以L-T4治疗亚甲减的指征：如TPO抗体阳性则推荐应用L-T4治疗。对于抗TPO抗体阴性的患者，只有当血清TSH水平≥10 mU／L方推荐L-T4治疗。抗TPO抗体阴性且血清TSH水平<10 mU／L的患者如果处方L-T4，则必须有其他的治疗指征如甲状腺肿大、总胆固醇或LDL胆固醇水平升高、妊娠、不孕以及患其他自身免疫性疾病。
医源性亚甲减如甲状腺次全切除术、放射性碘治疗及颈部放射治疗后亚甲减是L-T4的绝对治疗指征，临界性TSH水平升高就应该开始进行L-T4治疗。其他明确的亚甲减治疗指征包括前述提到的妊娠和哺乳期妇女、TSH水平>4.0 mU/L且抗TPO抗体阳性者。
治疗亚甲减的相对指征包括神经心理症状，主要是抑郁的症状，以及不孕和不排卵。有这些表现时应该试用L-T4治疗，如果疗效好应该继续治疗。还有一个不太明确的亚甲减治疗指征是明显的高胆固醇血症，但如前述，治疗效果是矛盾的，而且对于高胆固醇血症目前有更有效的药物来治疗。事实上，亚甲减患者单纯的高胆固醇血症采用L-T4治疗是不合适的。
9 以L-T4治疗亚甲减的剂量
亚甲减患者通常以L—T4 50鹏开始替代治疗，冠心病患者以及有心动过速倾向的患者应该使用更低的剂量(12.5—25ug)，甲状腺手术或放射碘治疗后的亚甲减患者，多数需要每天75 ug的L-T4进行治疗。甲状腺功能的监测依据临床表现和血清TSH水平，一般持续替代治疗4—6周后TSH水平下降。血清TSH水平正常永远是治疗的目标。
绝经期女性使用雌激素替代治疗者甲状腺激素的需要量增加，开始雌激素替代治疗12周后需要评估L-T4的治疗情况，以及及时调整剂量。
对于亚甲减的老年患者，由于甲状腺激素能够增加心脏耗氧量，引起冠心病患者的心绞痛发作，因此老年患者应该处方低起始剂量的L-T4(如12.5 ug)，必要时应间隔1～2周逐渐增加剂量。通常L-T4的治疗剂量不应超过50—75ug。
(国外医学内分泌学分册2003年11月第23卷第三6期)
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