类固醇糖尿病的临床研究

邢小燕，李光伟

(中日友好医院内分泌科，北京  100029)

    类固醇糖尿病是指由于体内糖皮质激素(GC)过多(肾上腺皮质过度分泌或外源给予)所导致的一种糖代谢障碍，在糖尿病分型中属于继发范畴。与2型糖尿病相比，类固醇糖尿病有其自己的临床和治疗特点。在重症急性呼吸综合征(SARS)袭击人类的今天，关注类固醇糖尿病的临床研究进展，有其重要的现实意义。

    1  类固醇糖尿病的病理生理基础

    GC是由肾上腺皮质束状带分泌的类固醇激素，属21碳甾体。GC的命名是因为它对糖代谢有重要影响，另外，它在调节脂肪、蛋白质和水盐代谢，维持各组织器官的正常生理功能，减轻过度的应激反应上也发挥着重要的生物学作用，是维持生命所必需的激素。GC升高血糖的经典机制主要是：(1)刺激肝糖原异生。包括提高肝糖原异生关键酶——葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，促进肌肉蛋白质分解释放氨基酸及脂肪分解释放游离脂肪酸，从而增加肝糖原异生的底物等。(2)抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用。实验研究发现高浓度GC不仅能抑制胰岛素与其受体结合，还能损伤外周组织胰岛素受体后葡萄糖转运系统的作用。(3)增加肝糖原合成。GC的这一作用是通过提高肝糖原合成酶的活性来实现的。(4)对胰升糖素、肾上腺素及生长激素的升糖效应有“允许”和“协同”作用。GC的升糖作用与胰岛素的降糖作用相拮抗，在正常情况下，二者相互协调共同发挥    着调节血糖的机能。当GC过低时，机体会发生低血糖，过多时，可拮抗胰岛素作用——即产生胰岛素抵抗，最终导致糖耐量受损、糖尿病。

    2  类固醇糖尿病的临床特点

    库欣综合征(促肾上腺皮质激素依赖性或非依赖性)患者由于肾上腺皮质过度分泌GC，约30％—40％发生糖尿病。在临床上，由于GC具有减轻感染性和非感染性炎性反应、减少渗出、免疫抑制、抗休克、抗毒素等药理作用，被广泛应用于治疗免疫系统、呼吸系统、心血管系统及造血系统的疾病等。但是，GC的药理特性恰是一把“双刃剑”，在发挥治疗

作用的同时，也可能产生一系列副作用如并发糖尿病、各种感染、骨质疏松、消化道溃疡等。有关应用GC后糖尿病的发生率因病情、研究例数、剂量和疗程的差异而报道不同，约在10％—40％左右。

    GC导致糖尿病的发生过程具备与2型糖尿病发病相似的一些特点，即胰岛素抵抗—B细胞功能受损-糖耐量减低(1GT)／糖尿病两步曲，但与2型糖尿病相比也有不同之处。

2.1  病情发展较快，且具有可逆性  —些模拟研究显示，非生理剂量的GC可很快对人体正常的胰岛素分泌功能和糖代谢造成损害。如有报道健康志愿者口服强的松龙30 mg／d，6 d后即可产生空腹胰岛素脉冲分泌节律受损和第一时相胰岛素高分泌。另有研究利用高胰岛素-正葡萄糖钳技术发现，10例健康志愿者口服地塞米松(4 mg／d)，4 d后，空腹及口服葡萄糖耐量试验(OGTF)2 h血浆胰岛素水平与基础值相比分别升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34％，同时血浆游离脂肪酸、瘦素水平也明显升高。

    研究报道临床上GC诱导糖尿病发生的平均时间为6周，但也可以发生在治疗的任何时候。我们分析了我院收治的132例SARS患者的临床资料，结果显示这些既往无糖尿病史的病例在GC治疗期间约36.3％发生了糖尿病，发生糖尿病的平均天数为17.5 d，最短为7.7 d。

    根据GC的药代动力学，其致高血糖的作用多在停药48 h／后明显削弱甚至消失，临床上常常可以看到GC减量或停用以及库欣综合征患者祛除病因后糖尿病逐渐缓解，未缓解者往往提示病情不可逆转。

2.2  类固醇糖尿病发生的相关因素  GC的剂量和疗程与糖尿病发生密切相关。但无论是在正常人还是在病例研究中，均发现GC剂量似乎是更重要的影响四素，有研究将20例健康志愿者随机分在地塞米松高剂最组(6mg／d，d)和低剂量组(2 mg／d，3d)，每组10例．采用微小模型分析方法发现，与基础值相比．胰岛素敏感性在高剂量组和低剂景组分别下降了69％和46％，葡萄糖清除率和胰岛素敏感性×胰岛素曲线下面积(反映胰岛素介导的葡萄糖摄取和抑制肝糖生成的一个指数)下降仅发生在高剂量组，而在低剂量组无明显变化，结果显示GC对糖代谢的损害与其剂量有关。在一项对GC的大样本病例对照研究中(n=ll855)发现，氢化考的松每日增加40 mg、80mg、120 mg，>120 mg，则糖尿病发生的危险分别增加1.77倍、3.02倍、5.82倍、10.34倍。

    器官移植后糖尿病(PTDM)是GC抗排异治疗中发生的主要副作用之一．有人分析了173例肾移植10周后患者的临床资料，发现该人群中ICT发生率为31％，PTDM的发生率为18％，多因素分析显示强的松龙日剂最与PTDM和IGT的发个独立正相关。在风湿病的治疗中也显示了GC剂量与类固醇糖尿病发生强烈相关的趋势。

    在我院132例SARS患者的临床资料中，甲基强的松龙日最大剂量组(>160 mg/d)发生糖尿病的几率为最小剂量组(≤80 mg／d)的5倍(64.7％vs13％，p<0.05)，疗程≥3周组为≤3周组的3.6倍(61.9％vs17.4％，P≤0.05)，而每日平均剂最＜90mg同时疗程<15d的患者糖尿病发生率仅为10.5％。多因素分析在调整了年龄、性别因素的影响后，发现仅激素日最大剂量与糖尿病的发生显著相关。我们的研究表明日剂量过大和疗程过长都是发生糖尿病的危险因素，但日剂量过大似乎更重要。

    此外，研究发现年龄、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素对类固醇糖尿病的发生同样有显著影响，故老龄、阳性糖尿病家族史及肥胖人群应视为高危人群。在上述人群中，GC的应用也是类固醇糖尿病发生的独立危险因素。因此，选择GC治疗时要充分考虑风险／益处之比，严格掌握适应症和禁忌症，合理应用。对于高危人群要慎用或不用，一旦应用要加强对血糖的监测。

2.3  类固醇糖尿病的血糖特点  一般来说，常用的中效类GC制剂如甲基强的松龙作用最强的阶段是在用药后4～8 h，短效和长效类GC制剂作用时间有所差别。在每日上午一次给药的模式下，患者的血糖水平是以餐后升高为主，尤其是下午—睡前血糖难以控制，空腹血糖多为正常或轻微升高，因此早期诊断类固醇糖球病要注意查餐后血糖。严重者空腹和餐后血糖水平均明显升高。临床上除针对性治疗外，将全日GC剂量分为上，下午两次使用也是避免下午血糖过高的一个好方法。

    较大剂量GC治疗的患者约在10—14d其内源性皮质醇分泌完全被抑制，患者体内从04:00—l0:00既无内源性也无外源性皮质激素的作用，在此期间由于无皮质激素的糖异生作用而发生低血糖者并非少见，其原因是所用的口服降糖药或胰岛素的作用时间超过了GC所产生的抗胰岛素作用时间。因此，在治疗较大剂量、长疗程GC导致的糖尿病时，应注意清晨和上午易发生低血糖，而下午多为高血糖这一特点。

3  类固醇糖尿病的治疗策略

    GC导致的高血糖状态如不及时处理，将不利于患者原发病的控制，并易并发感染，严重者甚至会发生高渗性昏迷、酮症酸中毒。因此积极控制血糖是十分重要的。类固醇糖尿病的治疗原则同2型糖尿病一样，包括饮食、运动治疗及选择合理的降糖药物等，但有其自身的特点。

3.1  非药物干预治疗  对于轻度高血糖患者，一些研究者建议在考虑药物治疗之前至少应观察2周，其间给予合理饮食和适量运动，往往胰岛功能可以逐渐恢复，随之高血糖自行缓解。其他措施包括随着原发病好转GC要及时减量和停用，以及对库欣综合征的根治等。

3，2  口服降糖药物干预治疗  单纯饮食控制、运动治疗效果不好，白天血糖＞10 mmol／L时，应考虑口服降糖药物治疗如磺脲类、诺和龙、拜唐苹、二甲双胍以及噻唑烷二酮类等，如何选择要根据患者血糖的特点、年龄、体重、肝肾功能等状况决定。患者的原发病也是一个要考虑的因素，例如二甲双胍要避免用于有增加乳酸生成倾向的疾病如肝肾疾病、呼吸疾病(特别是急性呼吸窘迫综合征)、儿科疾病等。不同机理的药物也可以联合应用如磺脲类+拜唐苹／二甲双胍／噻唑烷二酮类等，以提高疗效。

    特别要提出的是，GC致胰岛素抵抗的特性和噻唑烷二酮类治疗胰岛素抵抗的作用机理正相反。噻唑烷二酮类药物是近年来新开发的胰岛素增敏剂，其通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ，调控葡萄糖转运子(GLUT)-4基因和有关脂肪代谢基因表达，促进前脂肪细胞向脂肪细胞转化，增加GLUT-4在细胞的生成和运动，增强胰岛素受体后信号传递，从而提高机体对胰岛素的敏感性，有效地降低血糖。在健康志愿者中的研究表明，曲格列酮能逆转地塞米松诱发的胰岛素抵抗，恢复正常糖代谢。有报道7例长期应用CC的糖尿病患者，其中5例接受胰岛素治疗，1例为口服降糖药+胰岛素，1例为口服降糖药，所有患者在联合服用曲格列酮5—8周后，血糖明显下降，降糖药物剂量稳定或减少，葡萄糖曲线下面积减少，而胰岛素曲线下面积增加，提示曲格列酮在减轻胰岛衰抵抗的同时，改善了胰岛B细胞的分泌功能。目前，曲格列酮由于其肝毒性作用已被淘汰，取代的是更有效和安全的新药——罗格列酮、匹格列酮。

3.3  胰岛素干预治疗  出现下列情况中任何一种应考虑胰岛素治疗：口服降糖药物效果不好、空腹血糖＞11.1 mmol/L、肝肾功能损害、患者处在发烧、感染等应激状态。胰岛素剂型包括：短效(RI)、预混30R或50R、中效(NPH)。治疗模式可根据临床特点灵活选择。起始剂量通常为每日20—30 u，以后根据血糖水平及时调整。现将国外研究报道和我们治疗类固醇糖尿病的体会介绍如下：

    治疗模式1：如患者空腹血糖水平正常或轻微升高，以餐后血糖水平升高为主。(1)早餐前NPH或预混30R(或50R)，每日一次治疗。(2)早餐前NPH或预混30R(或50R)，晚餐前RI。(3)三餐前RI。(4)早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI。

    治疗模式2：如患者空腹和餐后血糖水平均升高。(1)早、晚餐前NPH+RI或预混30R(或50R)。(2)早餐前、睡前NPH+RI或预混30R(或50R)。(3)三餐前RI+睡前NPH每日4次治疗。

    治疗模式3：胰岛素剂量分配特点

    病例1：男性，40岁，既往无糖尿病史。因患SARS用甲基强的松龙治疗，11d后(总剂量2.4 g)发生糖尿病，血糖特点为：空腹7.5 mmol／L，早餐后10.0 mmol／L，午餐后19.8 mmol／L，晚餐后11.8 nmml／L，睡前8.7mmol／L。给予三餐前RI十睡前NPH 4次治疗,当剂量逐渐调整至早餐前RI10U，午餐前RI 20 U，晚餐前RI 18 U，睡前NPH 6 U时，清晨一上午血糖控制良好，但下午一睡前血糖仍偏高，此时停用睡前NPH，将之调整到早餐前，白天血糖亦平稳。随着SARS病情好转，甲基强的松龙渐减量，1.5个月后，改为强的松15 mg／d，2个月后完全停用强的松。在此期间血糖水平逐渐恢复正常，胰岛素也逐渐减量至停用。

    小结：由于类固醇糖尿病患者血糖以下午一睡前升高为主，故RI剂量在午、晚餐前超过早餐前已成为此类患者胰岛素治疗的特点，当清晨一上午血糖已正常，下午一睡前血糖仍偏高时，将3餐前RI+睡前NPH4次治疗改为早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI 3次治疗，能收到很好效果。

    病例2；男性，68岁，既往无糖尿病史。因多发性骨髓瘤采用激素循环治疗(即每14d中的第1，2，3天早晨口服地塞米松40mg)。血糖特点为：地塞米松治疗的第1，2，3天升高尤以下午一睡前明显，第4天后逐渐减轻，第6天后完全正常。糖化血红蛋白为9％。同样给予胰岛素循环治疗，患者血糖控制良好。具体方法为：

    第1—2天：早餐前NPH 55 U+RI5 U，晚餐前NPH 25 U+RI 15 U。第3天：早餐前NPH40U+RI 5 U，晚餐前NPH 20U+RI10 U。第4天：早餐前NPH 30U。第5天：停用胰岛素。

    小结：由于患者的高血糖状态随着GC的减量而迅速改善，此时胰岛素应及时减量或停用，否则易发生低血糖。同时也表明胰岛素治疗模式因病情而异。

    病例3：男性，49岁，20年糖尿病史(一直口服优降糖治疗，因终末期肾病透析后频发低血糖停用)。在肾移植后每天早晨口服强的松20 mg，1个月后血糖开始升高，每天早晨口服优降糖lo mg效果不好。血糖特点为：早晨7.5 rnmol／L，中午11.0

mmol/L，晚间20.1 mmol／L。停用优降糖，改为早餐前NPH 10U+RI 5 U(相当于预混30R 15 U)治疗后，早晨和中午血糖水平正常，但晚间血糖仍高，将强的松剂量调整为每日上、下午各10 mq，晚间血糖水平恢复正常。

    小结：本例虽不属类固醇糖尿病，但给我们的启示是，病情稳定的糖尿病患者在用GC后血糖会升高甚至恶化，当口服降糖药效果不好时，应考虑胰岛素治疗。临床中治疗方法灵活多变，在胰岛素剂量稳定不变的情况下，调整激素服用方法同样能达到控制血糖的目的。

3.4  血糖监测和控制目标  在GC治疗中常规监测血糖是十分必要的，有研究建议：(1)既往无糖尿病史者，每2日测空腹血糖。(2)空腹血糖＞6.1mmol／L者，每日测空腹血糖。(3)空腹血糖＞8.3mmol／L者，隔日测空腹及(午)餐后2h血糖。(4)接受降糖药物治疗者，如血糖稳定应隔日测空腹及(午)餐后1h血糖。(5)接受降糖药物治疗者，如血糖不稳定应每日测空腹、餐后及睡前血糖。

    血糖控制目标是：空腹血糖＜6.1mmol／L；餐后2h血糖<10.0mmol／L；睡前血糖<7.8 mmo/L。老人、对低血糖反应迟钝的患者以及CC短疗程患者的血糖控制目标可以适当放宽。

                            （国外医学内分泌学分册2003年11月第23卷第6期）