糖尿病肾病的诊断与治疗

山东省昌邑市人民医院    261300    李森国  李新东

中华实用医学2002年第4卷第24期

1  DN的临床表现与分期

1.1Ⅰ期临床表现  GFR↑、肾体积增大、RPF和肾小球毛纫血管灌注及内压↑；DN受累初期改变与高血糖水平一致，系可逆，无明显组织病理学损害，血压正常。

1.2 Ⅱ期(正常白蛋白尿期)临床表现  尿白蛋白排出率(UAE)正常(＜20ug／min或＜30mg／24h)；小球结构出现改变：GBM增厚，系膜基质增加；GFR＞15ml／min和UAE＞30ug／min易发展为临床DN。血压正常。

1.3 Ⅲ期临床表现及组织病理变化  微量白蛋白尿；病程多＞5年；UAE持续高于20-200ug／min(30—30mg／24h)；GFR大致正常(130ml／min)，血压可轻度升高。组织病理变化：GBM增厚和系膜基质增加更加明显，已有小球结节性和弥漫性病变以及小动脉玻璃样变，开始出现小球荒废。

1.4 Ⅳ期(临床DN，大量白蛋白尿期)临床表现  UAE＞200ug／min；或持续尿蛋白＞0.5g，非选择性蛋白尿；大多数患者肌酐尚正常；Ⅳ期水肿较重，对利尿剂反应差，原因：①低血浆白蛋白；②水钠潴留较其他原因的NS严重；③肾小管功能障碍出现较早，程度与血糖水平直接相关，(近曲小管对水钠以及糖重吸收)。上述过程减少了远端肾小管钠的排泄，刺激管-球反馈机制使GFR减少。④1型DM注射胰岛素，2型DM本身的高胰岛素血症可直接增加远曲小管对钠的重吸收，加重水肿。部分DN患者GFR在20-40ml／min水平就会发生明显的高钾血症，高血钾高氯性酸中毒，即Ⅳ型肾小管性酸中毒，大多伴有低肾素和低醛固酮血症。组织病理变化：GBM明显增厚，系膜基质明显增宽，荒废小球约占1／3。常合并微血管并发症：视网膜病变，周围神经病变(膀胱植物神经病变，尿潴留引起梗阻性肾病等)。晚期DN常合并冠心病、脑血管病和周围血管病变，这些肾外合并症的存在不仅导致此期患者死亡率高，而且也给进入ESRD患者替代治疗带来困难。

1.5 Ⅴ期(终末期肾功能衰竭，尿毒症期，ESRD)临床表现  出现氮质血症，GFR进行性下降，蛋白尿往往持续存在，不断加重，亦可能因肾小球荒废而减少。高血压、低白蛋白血症，水肿，肾小球广泛硬化。

2  DN诊断与鉴别诊断

2.1 DN诊断与鉴别诊断  早期DN诊断：即微量蛋白尿期，UAE20—200ug／min(相当于30—300mg／24h)，6个月内连续查3次尿，其中2次UAE20—200ug／min方可诊断。

2.2鉴别诊断  排除其他引起蛋白尿的原因，DN蛋白尿排出不因肾功能恶化而减少，通常无血尿，肉眼或镜下血尿：肾乳头坏死、肾肿瘤或其他增生性肾小球肾炎，后者有肾穿刺指征。狼疮性肾炎，慢性肾小球肾炎，肾病综合征可与DM同时存在造成DN的诊断困难。

3  DN的发病机制 

  ①高血糖导致的肾血流动力学改变。健康人持续静脉滴注高渗葡萄糖，GFR就增高，表明高血糖直接可引起肾内血流高灌注、高血压及高滤过。在DM时除胰岛素绝对或相对不足外，从同时存在胰高血糖素、生长激素及胰岛素样生长因子(IGF-1)等分泌增多，这些物质均可使GFR增高。并使肾小球肥大。强化胰岛素治疗可使IGF-1降低及肾肥大退缩。高血糖又可刺激细胞转化生长因子-β(TGF-β)mRNA表达，促使肾小球细胞外基质过度合成，与肾小球硬化有密切关系。②蛋白非酶糖基化。糖基化白蛋白经肾小球滤过时被系膜细胞及上皮细胞的受体结合，使胞内TGF－β1－基因表达增强，导致系膜细胞发生一系列病理效应，促使基膜增厚及系膜基质增多。②山梨醇代谢途径亢进。体内胰岛素不足，已糖激酶活性降低，细胞内葡萄糖超负荷，则进入山梨醇代谢途径，使葡萄糖经醛糖还原酶形成山梨醇，再经山梨醇脱氢酶变为果糖。这些多元醇不易透过细胞膜，导致细胞内高渗性，致使细胞变性。多元醇在系膜细胞内积聚，导致系膜细胞功能障碍，细胞外基质增多，最后发生肾小球硬化。④葡萄糖转运体功能亢进。肾小球系膜细胞此转动体功能亢进，系膜在高糖情况下，TGF-β1-PDGF及IGF-1表达增强，使系膜细胞增生肥大，ECM增多。⑤基因多态性。DN的各基因表型病人的结果，纯分子DD型为DM的肾损害的危险因子，且可减弱ACEI保护肾脏的有益效应。ACE基因多态性与肾脏并发症显著相关，DD型是DN的易患基因，II型基因则为其保护基因。

4  DN的预防 

  　由于控制血糖(空腹和餐后)是防治DM发展及发生各种并发症的最重要措施，目前许多学者将DN的血糖控制分为3级预防：①一级预防。即正常白蛋白尿至微白蛋白尿期的防治，正常白蛋白尿期间应分两个阶段，a：糖耐量减退期即应控制餐后血糖，b：DM诊断已成立，严格控制血糖可延缓或制止发生微白蛋白尿。②二级预防。是指DNⅢ期发展到DNⅣ期的防治，控制血糖仍可延缓微白蛋白尿向显著蛋白尿发展。②三级预防。是指DNⅣ期发展至DNⅤ期的防治，此期即使血糖得到良好控制，蛋白尿仍然有增无减，肾病变继续进展。

5  DN的治疗

5.1饮食治疗  饮食治疗是最基本的措施，严格控制饮食，可使血糖降低，有利于血脂和血压的控制，限制蛋白质摄入量。改善肾功能和蛋白尿。低蛋白膳食能降低肾小球高血压血液动力学状态，可改善或延缓肾功能减退，并减轻蛋白尿。

5.2口服降血糖药物治疗  用以治疗DN的降血糖药，主要是磺脲类药物，它作用于胰岛β细胞表面受体，常期释放胰岛素并能改善胰岛素受体，增强靶细胞对胰岛素的敏感性。目前使用的为第二代磺脲类，如格列喹酮，适用于NIDDM及DN，对老年人和肾功能减退者均可选用。

5.3胰岛素治疗  使用胰岛素能将高血压很快地得到控制，肾血流动力学改善，减弱蛋白非酶糖基化，糖基化终末产物减少，抑制山梨醇旁路代谢，DM微血管病得到改善或减轻。近年来，对DN主张强化胰岛素疗法，强化治疗降低蛋白尿的风险值为56％。老年人及肾功能减退者，胰岛素在肾内降解减少，血中胰岛素半衰期延长，机体对胰岛素的需要量减少，易发生严重低血糖反应。5.4降血压药物的应用  DM多数在50岁之后发现，不论是原发性高血压病抑或DN导致的高血压，均可加重蛋白尿和加速肾功能恶化。因此，病在存在高血压时必须及时使用降血压，令血压降至正常水平是至关重要的。因为系统血压降至此水平，可延缓肾功能减退。Ⅳ期DN高血压病人，血压控制可使8年以上存活率从48％提高到87％。

5.5高脂血症的治疗  DM病人多伴有高脂血症，后者促使动脉粥样硬化，加速脑血管病变、冠心病、视网膜病变及DN的发展，选用他汀、吉非贝合用效果更好，血脂控制目标为胆固酵＜5.2mmol/L，甘油三酯＜1.5mmol／L，HDL-C＞1mmol／L。氟伐他汀抑制TGFβ1及多种细胞因子，抑制了系膜细胞增殖、肥大及ECM增多、沉积，故可延缓肾小球硬化。

5.6其他治疗①胰岛移植：胰岛移植1年功能存活幸约为70%。远期功能成活率不高。②醛糖还原酶抑制剂：可防治DN微血管病变，使肾病变改善，蛋白尿减轻。②蛋白非酶糖基化抑制剂：氨基胍能与脱氧葡萄糖醛酮反应，阻止AGEs形成，可减轻肾小球体积增大，制止蛋白尿，并改善肾内病变。④生长因子拮抗剂：体外实验证实，decorin能抑制TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3等多种TGF的异构体。应用生长激素释放抑制因子类似物可抑制肾体积增大，而不影响糖代谢。

5.7血液净化与移植  DN后期最终要出现尿毒症。肌酐清除率降低到5％，血清肌酐超过700umol／L时，应考虑替代疗法。