成人隐匿性自身免疫性糖尿病的诊断与治疗

周智广 伍汉文

  本世纪80年代，随着胰岛细胞抗体(ICA)测定方法的建立，观察到一些诊断后至少一年内用饮食及口服降糖药治疗而未出现自发酮症的成年糖尿病患者，ICA测定呈阳性结果，且基础C肽值低，注胰升糖素后反应亦差。在两年随访期间，胰岛B细胞功能明显衰退，大多需胰岛素治疗。这些病人被认为患“隐匿性”胰岛素依赖型糖尿病(“latent”IDDM)^〔1〕，即1型糖尿病。至90年代，谷氨酸脱羧酶(GAD)自身抗体测定的问世，进一步支持这类病人属于1型糖尿病范畴。Tuomi等(1993)^〔2〕提出“成人隐匿性自身免疫性糖尿病”〔“latent autoimmune diabetes in adults(LADA)”〕这一名称，并表明了这类患者的特点(①疾病性质属自身免疫性，为1型糖尿病；②起病晚、成年方出现；③起病方式缓慢，有较长阶段，至少半年呈非胰岛素依赖状态)，以区别于一般认识的多在儿童或青少年急性起病、迅速呈胰岛素依赖状态的1型糖尿病。
      对于LADA的诊断，目前尚无统一标准，可从临床代谢特征、免疫病理标志和易感基因等三方面加以探讨。临床代谢特点包括发病时多饮、多食、多尿、消瘦或不肥胖、胰岛B细胞功能差(血C肽或胰岛素水平低)，较早出现磺脲类降糖药继发性失效等。若仅据此诊断LADA，则很容易造成误诊、漏诊或延迟诊断。我们观察到，患者就诊时消瘦或低体重(BMI＜21kg/m²)、发病半年后自发酮症、磺脲类口服降糖药治疗继发性失效、空腹血C肽＜0.3 nmol/L和(或)胰升糖素刺激后6分(或餐后2小时)血C肽＜0.6nmol/L等独立诊断LADA的准确概率只有0.3～0.5；而发病时“三多一少”症状的多寡(反映血糖水平)对预测GAD抗体阳性与否和诊断LADA并无帮助。说明上述临床代谢特点只提供LADA诊断的线索，不能作为诊断的依据。至于易感基因，国内外均报道LADA患者1型糖尿病易感基因频率较高，如HLA-DR3、DR4、BW54、DQA1*0301、DQB1 57 Non-Asp纯合子基因类型。但LADA的HLA基因型呈现种族差异，与儿童期起病的典型1型糖尿病不完全相同，且与正常人群有重叠，因此易感基因不能作为LADA诊断的独立指标，仅起辅助作用。目前认为最具诊断价值者为血清胰岛细胞自身抗体测定。
      LADA占2型糖尿病的比例，文献报道差异很大，自1%至36%，多数在10%～15%。分析其原因，有以下几方面：
      (1)对LADA起病年龄所定界限各异，由大于15岁到大于45岁不等，年轻者LADA占2型糖尿病比例较高。实际上起病缓慢的自身免疫性糖尿病可见于各年龄段，以后若将自身免疫性糖尿病区别为缓慢或急性起病而不论年龄时(从1996年WHO糖尿病诊断标准及分型咨询委员会的初步建议中可见此趋向)，LADA就可能成为一个历史性名称。
      (2)观察对象条件不一。因磺脲类口服降糖药继发失效或由2型糖尿病缓慢进展至1型糖尿病者中LADA所占比例(25%～75%)高于普通2型糖尿病患者(7%～15%)；另外，初步报道，亚洲地区黄种人2型糖尿病中LADA占2%～5%，低于欧洲地区白种人的9%～15%，似提示LADA的发病可能有种族差别。
      (3)临床诊断有误，主要是将成年酮症酸中毒起病的1型糖尿病及因胰岛B细胞分泌功能不足而需胰岛素治疗的2型糖尿病混同于LADA。前一种情况属晚发性1型糖尿病(late-onset type 1 diabetes mellitus)，与LADA的区别是酮症酸中毒发生和胰岛素依赖出现早，无较长时期的非胰岛素依赖阶段，而LADA此阶段大多认为至少应超过半年，平均2年左右。后一种情况为较重的2型糖尿病，应重点与LADA鉴别，关键在于测定胰岛自身抗体。非肥胖的年轻成人尚需与线粒体糖尿病和青少年期起病的成年型糖尿病(MODY)鉴别，家族史及突变基因的检测有所帮助^〔3〕。
      (4)胰岛自身抗体检测种类及方法不同。目前常用胰岛细胞抗体(ICA)和GAD抗体。后者阳性检出率高于前者，但两者齐同率不高^〔2〕，联合检测可提高诊断的敏感性。ICA检测为免疫组织化学法，国际标准化JDF阳性血清不易获得，进口ELISA试剂盒所测正常对照阳性率较高，值得注意。GAD抗体检测有免疫沉淀酶活性法、放射免疫法(¹²⁵I标记或³⁵S标记)、酶免疫法等，天然或重组GAD抗原获取均有一定难度，目前以放免法较敏感、特异而实用。诊断LADA测定GAD抗体优于ICA^〔2〕。GAD以及胰岛B细胞另一种重要的自身抗原酪氨酸磷酸酶样蛋白(IA2)均可利用基因重组技术获得，国外已研制成放免一步法同时检测GAD抗体和IA2抗体，替代ICA检测，敏感性可由74%提高至85%^〔4〕，国内亟待研究并探讨其对LADA的诊断价值。我们采用放射配体法检测195例≥35岁起病已半年以上的非酮症2型糖尿病患者，GAD₆₅抗体阳性率为14.8%，联合检测ICA和GAD₆₅抗体阳性率达22.2%(两种抗体中任一种阳性则为阳性)，提示我国LADA患病率较高。
      LADA存在非胰岛素依赖及胰岛素依赖两个临床阶段。对LADA的诊断与治疗重点在非胰岛素依赖阶段。对初发成年糖尿病患者普查胰岛自身抗体对早期诊断至关重要。现综合提出LADA早期(非胰岛素依赖阶段)诊断依据供参考：①发病年龄＞15岁而发病6个月内无酮症发生；②发病时非肥胖；③伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；④具有1型糖尿病易感基因；⑤胰岛B细胞自身抗体(GAD、ICA和/或胰岛素自身抗体等)阳性；⑥排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。具备第①点加上②、③、④点中任何一点则疑诊，具备①、⑤、⑥三点可确诊。鉴于自身免疫性糖尿病可发生于任何年龄2型糖尿病患者ICA或GAD抗体阳性率有随增龄而降低的趋势，建议暂将LADA起病年龄划为＞15岁，以利于早期发现和处理。而要求发病6个月内无酮症发生是为了与成年酮症或酮症酸中毒起病的1型糖尿病相区别，后者亦属自身免疫性糖尿病，但其非胰岛素依赖阶段较短(＜6个月)。线粒体基因突变糖尿病的临床表现及胰岛功能改变类似LADA，且ICA或GAD抗体亦可阳性，故需借助其有母系遗传史、耳聋及突变基因以鉴别并排除之。要求胰岛自身抗体必须阳性是为了避免误将2型糖尿病非自身免疫性缓慢胰岛功能衰竭者诊断为LADA。因此，LADA的诊断应当综合考虑。
      LADA在非胰岛素依赖时期治疗的目的在于减少胰岛自身免疫损害，尽可能保留残存B细胞功能，延缓依赖胰岛素阶段出现和减少酮症酸中毒发生。可供尝试的措施有：①使胰岛B细胞休息：每日或间段注射小剂量胰岛素治疗；胰岛素注射加服二氮嗪(diazoxide，开放钾离子通道抑制胰岛素分泌)^〔5〕；避免使用磺脲类降糖药。这些措施均可减轻胰岛B细胞负荷，减少胰岛细胞免疫分子(自身抗原及MHC)表达及免疫损伤。②免疫抑制：小剂量环孢霉素A、硫唑嘌呤、或中药雷公藤甙等，以干预T淋巴细胞增殖及对胰岛B细胞的损伤作用。③促修复：长期口服烟酰胺可降低儿童1型糖尿病发病率，并延长新发1型糖尿病临床缓解期。④免疫调节：皮内注射卡介苗可提高新发1型糖尿病的临床缓解率。由于对LADA治疗的研究资料甚少，上述措施主要借鉴于新发1型糖尿病的治疗经验^〔6，7〕，其中一些因效果不肯定，有毒副作用，价格昂贵等皆不够成熟，只有小剂量胰岛素注射疗法较为可靠，且较实用，需要进一步积累经验。同时可参考上述的几种途径，积极探索其他的治疗方法。

参 考 文 献

1 Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type I diabetesin patients aged 35～75 years at diagnosis. Diabetes, 1986,35:237.
2 Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non_insulin_dependent onset of disease. Diabetes, 1993,42:359.
3 Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, et al. Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults:Classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes, 1997,46:622.
4 Wiest_Ladenburger U, Hartmann R, Hartmann U, et al. Combined analysis and singlestep detection of GAD₆₅ and
IA2 autoantibodies in IDDM can replace the histochemical islet cell antibody test. Diabetes, 1997,46:565.
5 Bjork E, Berne C, Kampe O, et al. Diazoxide treatment at onset preserves residual insulin secretion in adults with autoimmune diabetes. Diabetes, 1996,45:1427.
6 Slover OH, Eisenbarth GS. Prevention of type I diabetes and recurrent β-cell destruction of transplanted is
lets. Endocr Rev, 1997,18:241.
7 胡远峰. 胰岛素依赖型糖尿病的早期防治. 中华内分泌代谢杂志， 1997，13：67.