孕激素治疗持续时间对绝经妇女子宫内膜癌发生率的影响

摘要：子宫内膜癌是妇女常见的肿瘤，有研究认为接受过雌激素替代疗法（ERT）的妇女的子宫内膜癌的发生率会提高。本文作者在广泛调查研究的基础上认为，雌激素可以影响子宫内膜癌发育。在雌激素替代疗法中增加孕激素（progestin)，能够降低子宫内膜癌的发生率。运用孕激素的持续时间比剂量更加重要。建议子宫出血过度和出血时间延长作为临床研究的指标，以便排除HRT和ccHRT妇女的子宫内膜异常。

关键词：雌激素  孕激素  激素替代疗法  子宫内膜癌 

人体中有少数组织进行周期性变化，能够进行组织学区分；子宫内膜就是其中之一。所发现的形态学变化仅次于卵巢产生雌激素和孕甾酮（progesterone)。雌二醇引起子宫内膜变厚或发育，后者与毛细血管生长和形成有关。

　　黄体分泌的内源性孕甾酮不仅停止了子宫内膜生长，而且子宫内膜厚度出现轻微降低。

　　孕前期作用（progestational effects)引起的子宫内膜变化主要与腺体和基质的形态学变化相关的生化改变有关--这被称为分泌和蜕膜化。

　　如果没有怀孕，卵巢也没有雌激素和孕激素，那么，子宫内膜出现进一步的生理和形态变化，导致月经。月经前和月经中的子宫内膜变化（最初）是血管收缩，（随后）引起子宫内膜基底层中的螺旋动脉的血管扩张。血管收缩引起组织缺氧，导致组织坏死，（最终）导致子宫内膜功能层和间质液体/血液的脱落，这就是月经流出物。

　　相反，绝经妇女的子宫内膜层很薄，只有少数稀疏的腺体，以及静止的（quiescent)或无活性的子宫内膜基质。在绝经期间，静止子宫内膜和任何一种的正常子宫出血无关。已经知道，绝经妇女会出现子宫出血，虽然医学评估中最常见的组织学诊断为子宫内膜不足或萎缩。大部分病例中，人们不知道子宫（内膜）出血的原因和位置。医生的问题为排除子宫内膜癌是出血的起因。

　　子宫内膜癌是妇女常见的肿瘤，发生率大约为每年每1000名妇女中有１到２例。该发生率在50岁后上升，表明和年龄有关。绝经妇女的子宫内膜癌常常表现为子宫出血。子宫内膜活组织解剖和子宫镜检查等诊断手段是绝经后出血的主要临床检查方法。

　　由于内源性卵巢激素分泌和子宫内膜变化存在明显的联系，人们一直认为，运用激素替代疗法（HRT）会引起相似的子宫内膜变化；HRT包括一种雌激素和一种孕激素。
　　子宫完整的绝经妇女接受无抑制（unopposed）雌激素治疗，总是和子宫内膜癌的相对风险上升相关。本文记录了接受雌激素替代疗法（ERT）的妇女的子宫内膜癌的发生率,分析了最新数据,表明HRT疗法中孕激素不足(时间过短)可能和子宫内膜癌的相对风险上升相关。

绝经前妇女的子宫内膜癌
　　绝经前妇女很少出现子宫内膜肿瘤。子宫内膜肿瘤通常和慢性排卵停止相关，或者和运用无抑制雌激素相关。过去，有证据表明，口服避孕药（低于10天的）孕激素会提高子宫内膜癌的风险。口服避孕药的联合治疗（在21天中同时使用雌激素和孕激素）和子宫内膜癌的发生率上升无关。在几个流行病学研究中，运用口服避孕药1年或1年以上和子宫内膜癌发生率下降有关。口服避孕药停用15年后，子宫内膜癌的发生率仍然保持降低水平。不知道（以前运用）口服避孕药引起子宫内膜癌持续低水平的生物学原因。人们猜测、孕激素抑制了子宫内膜中雌激素诱导的有丝分裂，这种抗雌激素作用有助于（持续）防止子宫内膜癌变。

　　这些研究的一个局限性是、口服避孕药妇女通常低于40岁。有必要证明，40岁以后运用口服避孕药联合疗法是否会降低子宫内膜癌的发生率。逻辑上、这是正确的；但是、我们缺乏数据。

妇女子宫内膜癌发育中的雌激素机制
　　内源性和外源性的未抑制雌激素刺激雌激素生长、增加有丝分裂、激活局部的子宫内膜生长因子（growth factors)。流行病学表明、绝经妇女单独使用雌激素会增加子宫内膜癌发生率、这被理解为雌激素对子宫内膜细胞具有两个明显作用。第一个作用的事实性基础为雌激素看起来快速提高绝经妇女子宫内膜癌的发生率（5年之内）。这些数据暗示，可能存在针对癌变前子宫内膜细胞的直接刺激作用。细胞受到雌激素的刺激，开始加速分裂，发展成为癌症、时间则短于野生型（wild type)子宫内膜癌的正常发育时间。

　　第二个假设和以下情况有关：雌激素可能刺激已经存在的子宫内膜癌、在很短时间使之从无法察觉阶段发展到可察觉阶段。这个作用的证据是，开始接受HRT到被诊断出子宫内膜癌中间的潜伏期仅仅为2到3年。

　　在目前，还不知道雌激素促进子宫内膜细胞癌变的确切机理。有报告指出，c-fos和 c-jun表达，雌激素和孕甾酮受体和子宫内膜癌之间不存在联系。正常子宫内膜中存在c-fos 和 c-jun联系；由此，本文作者提出，雌激素影响子宫内膜癌发育。

子宫内膜增生和雌激素运用（同时使用或不使用孕甾酮）
　　临床试验中、未抑制雌激素被用作本研究的雌激素/孕甾酮部分的对比物、观察指标为雌激素增生的发育情况。未抑制雌激素会导致子宫内膜增生，与剂量和运用时间均有关。周期型或持续型疗法中，加入孕甾酮似乎能够将子宫内膜癌的发生率降低到未接受HRT妇女的水平。Cochrane研究(Cochrane review)无法区分简单型和复杂型子宫内膜增生，甚至无法区分非典型增生，因为这些研究用"增生"涵盖了全部的此种变化。已经知道，简单型增生会消退，而非典型增生会发展为癌症。接受未抑制雌激素治疗的绝经妇女的每年子宫内膜增生率大约为15～20%。和对照组相比，妇女出血发生率上升。和持续的复合HRT（ccHRT）疗法中的出血妇女相比，未抑制雌激素妇女的子宫内膜增生和子宫出血存在更加密切的关系。于是，很明显，使用未抑制雌激素会促进子宫内膜增殖，导致增生，最终导致子宫内膜癌。

ERT和子宫内膜癌
　　二十世纪七十年代中，有报告指出单独使用雌激素的HRT疗法会增加子宫内膜癌的发病率。随后的流行病学研究一直表明，子宫完好的妇女使用未抑制雌激素后，子宫内膜癌的相对风险会出现（具有统计学显著性的）上升。估计的总体相对风险（relative risk RR）为2.8，95％置信区间（ＣＩ）为2.4～3.2。不同研究中的相对风险差异很大（参阅表1）。

　　 总是存在这种可能性，即相对风险的某些上升可能和确认偏见（ascertainment bias)有关。原因是，妇女只有在医生指导下才会接受雌激素替代疗法，出血会引起全面检查。和治疗妇女相比，针对接受可比诊断评估的未治疗妇女的研究的数量很少，这表明雌激素替代疗法会提高子宫内膜癌的风险,RR=20，（95％CI，1.5～2.6）。

以前或当前接受雌激素替代疗法
　　 当前接受雌激素替代疗法（ERT）的妇女表明，子宫内膜癌发生率出现上升。ERT停止15年后，子宫内膜癌发生率仍然维持升高水平。最后一次使用雌激素后，随着时间的推移，子宫内膜癌发生率的相对风险有所下降，还不知道这种下降的原因，可能和雌激素或致癌促进因子的生长促进作用有关。应该强调，对于用过雌激素的妇女，医生处理临床症状时应该特别注意子宫内膜癌发生率的潜在上升。

　　雌激素剂量可能也是一个重要问题。雌激素剂量上升，子宫内膜癌的风险也上升。低剂量酯化雌激素（每天0.3mg）或乙炔基雌二醇（每天＜0.5μg)试验的组织学研究表明，子宫内膜没有受到刺激。这些资料表明，子宫完整妇女可以使用低剂量的未抑制的雌激素。最近的一个病例对照研究指出，结合型雌激素（equine estrogen),(每天0.3 mg，不含孕激素)引起子宫内膜发育的显著的相对风险（RR=5.4，95％CI， 2.3～13.0）。只有这篇文章有低剂量雌激素和子宫内膜癌的相关资料，虽然以前一份报告指出，随着时间推移，低剂量雌激素也提高子宫内膜癌的发生率。这些资料构成了子宫完整妇女的口服雌激素和孕激素的病例。

　　运用的雌激素的类型和子宫内膜癌的发育有重要影响，雌激素生物效力高则对发育影响也大，和接受激素替代疗法（雌二醇）的妇女相比，接受结合型雌激素妇女的子宫内膜癌的风险没有不同。雌三醇是生物效力较低的雌激素，雌三醇研究也发现5年后子宫内膜癌的风险上升（RR=3.0，95％CI，2.0～4.4）。

　　雌激素药膏和针剂可能会提高子宫内膜癌的发生率；但是，用雌激素药片后，该发生率上升不具有显著性。考虑到低剂量雌激素和低效力雌激素均提高了相对风险，长期使用任何剂量的已知雌激素均可能导致子宫内膜癌发生率上升。

激素替代疗法对子宫内膜癌的作用
　　妇女接受过任何时间长度的雌激素后，使用孕激素可能改变或降低雌激素用药相关的风险上升。子宫内膜增生的绝经妇女运用安宫黄体酮（MPA），可以确认这种情况。如果子宫内膜只有简单性增生，使用MPA（12天或12天以上，10mg/天）会引起子宫内膜萎缩或非增生。相反，如果子宫内膜组织出现明显的非典型变化。MPA就没有那么有效。使用MPA 后，大约50％的非典型子宫内膜增生发展为癌症。必须强调，简单性增生和非典型增生的表现存在明显差异，只有前者会逐渐消退或消失。相反，就子宫内膜癌而言，非典型增生的预后较差。在本报告中，组织学评估发现，有些妇女在最初诊断为非典型增生后3个月内就发现了子宫内膜癌。

　　二十世纪七十年代中，有报告指出使用未抑制的雌激素会增加子宫内膜癌的风险；随后，绝经妇女的雌激素替代疗法（ERT）明显减少了。子宫完整妇女的激素替代疗法（HRT）再次兴起。子宫完整妇女的雌激素治疗中增加了孕前期物质（progestational agent),用来降低（1）子宫内膜增生和（2）子宫内膜癌的发生率。

　　美国广泛应用的结合型雌激素（加上周期性孕激素）是口服雌激素26天，从16天到25天增加孕激素。下面介绍的孕激素运用时间长度可能不足以保护子宫内膜。

　　据报告，和非HRT妇女相比，HRT能够降低子宫内膜癌发生率。周期性孕激素运用时间短于5年，引起轻微但显著的子宫内膜癌相对风险上升。（RR＝1.2；95％CI，1.0～1.5）。两个最近报告指出，周期性孕激素运用时间5年以上（每个周期中少于10天），子宫内膜癌相对风险为（RR＝3.7；95％CI，1.7～8.2）和（RR＝2.9；95％CI，1.8～9.6）。这两个研究指出了孕甾酮用药不足（少于10天）的一个潜在问题；不过，只有两个报告很难作出明确结论。

长期运用周期性HRT和少于10天的孕甾酮，子宫内膜癌的相对风险上升；这和子宫完整妇女运用未抑制雌激素的相对风险上升相似。更有意义的是，孕激素运用时间长度比结论更加重要。三个最近研究表明，同期性运用孕激素，每个周期（月）使用少于10天，导致子宫内膜癌的相对风险上升（参阅表2）。这些资料支持了以下论点：关键是长年运用孕甾酮而不是有限期间运用；理由为3到5年的周期性孕甾酮的RR＝1.2（0.3～5.5）。但是，每月使用孕激素10天以上确实降低了子宫内膜癌发生率（和非HRT妇女相比）。由于缺乏"不足10天"孕甾酮的相关资料，很难明确确定孕甾酮持续运用时间长度和子宫内膜癌发生率的关系。

　　我们关心周期性使用孕激素的妇女（每个月使用10天或10天以上、持续时间5年以上）。在两个研究中，子宫内膜癌风险上升（RR为1.4和1.07）。

　　目前仍然不知道孕激素逆转子宫内膜癌发生率上升的有关机理。有4个潜在机进可能能够解释为什么"不足10天"孕激素治疗无法抑制子宫内膜癌。
　　1．孕激素改变了分泌期子宫内膜。仍然未知这种形态变化的局部作用。
　　2.子宫内膜细胞增殖降低。仍然未知这如何解释口服避孕药的长期保护作用。增殖指标降低和子宫内膜癌减少没有关系。
　　3.子宫内膜增生发生率降低。这确定无疑，但无法给出子宫内膜癌的发生率降低的病理生理学解释。
　　4.孕激素运用持续时间不够、无法使所有子宫内膜脱落。
　　运用ccHRT（每天同时使用雌激素和孕激素）可以更好地保护子宫内膜。Beresford et al.，pike et al.和Weiderpass et al.的研究中，接受ccHRT治疗的子宫内膜癌相对风险分别为1.4、1.07和0.2。5年ccHRT治疗后，子宫内膜癌的相对风险低于0.1。应该注意，这三个研究中病例数量较少，必须进行进一步研究。根据目前的资料，对于预防子宫内膜癌，最重要的不是孕激素的剂量，而是运用持续时间。

结论
　　在美国，绝经妇女经常用外源性雌激素和/或孕激素治疗绝经症状，防止心血管疾病和骨质疏松。外源性激素治疗（总体上称为HRT）的应用较少；这是因为病人常常由于各种原因停药。子宫完整妇女需要持续的密切监控，因为接受ERT的妇女的子宫内膜发生率显著上升。事实上，子宫完整的妇女不应该用ERT。增加周期性孕激素可以降低雌激素引起的子宫内膜癌发生率上升；但是，持续5年以上每个周期运用孕激素不足10天时，子宫内膜癌的相对风险仍然上升。医生必须意识到周期性HRT妇女的子宫内膜癌的潜在可能性。和非HRT的妇女相比，运用ccHRT可能能够降低子宫内膜癌的发生率；但是这些妇女仍然可能出现子宫内膜癌。子宫出血过度和出血时间延长应该成为临床研究的指标，以便排除HRT和ccHRT妇女的子宫内膜异常。

　　临床人员应该延长HRT妇女运用孕激素的时间，每个月或周期（疗程）至少12～14天。最重要的推荐是运用ccHRT；和周期性孕激素治疗相比，该疗法没有提高子宫内膜癌的风险。医生应该评估ccHRT相关的异常出血的风险（和周期性HRT的可预测的出血相比），分析病人的配合程度。