补充低蛋白饮食在营养方面是否安全

Michel Aparicio，MD

一个多世纪以来，人们已经了解到，终末期尿毒症患者减少食物中蛋白质的摄入可以改善尿毒症症状，因为，许多尿毒症症状源于含氮废物的蓄积。最近，有报道显示：减少蛋白质的摄入还可以减慢肾衰的进展¹ 。对慢性肾衰患者，学者们推荐使用不同的饮食治疗剂量：即传统的低蛋白饮食（LPD）为0.6g/kg/d或者极低蛋白饮食(SLPD)为0.3g/kg/d植物蛋白，加开同^?（必须氨基酸加不含氮的酮酸类似物KAs混合剂）。但是，对于此治疗方案在营养方面充分性已经引起了人们的关注。在考虑慢性肾衰患者的透析治疗开始之前和开始后的蛋白质-热量营养不良的不利作用时，不充足的饮食摄入导致的结果显得尤其重要^2-3。实际上，保持满意的营养状况已经在大多数实验中得到了报道。
　　
适应低蛋白饮食的因素

　　低蛋白饮食的代谢适应

　　在健康的受试者
　　在健康的受试者，对蛋白质饮食摄入限制的适应包括氨基酸氧化显著的减少，这可帮助维持氨基酸的有效性，餐后蛋白质降解受到抑制，而蛋白质合成没有显著性的变化，从而获得中性氮平衡(BN)⁴。但是，大概需要90天才能达到完全的平衡⁵。

　　在慢性肾衰的受试者
　　Kopple 和 Coburn⁶25年前的研究显示，在不伴有分解因素（如，炎症、感染、代谢性酸中毒）的慢性肾衰的患者中，蛋白质的需要量与健康受试者相同：0.6g/kg/d。Goodship⁷ 等已经证实采用LPD的对照组和慢性肾衰组中，氨基酸氧化率和蛋白质降解率的减少是相同的。
　　 无酸中毒的慢性肾衰患者，使用较少蛋白质加EAAs 或 Kas的治疗后，也可观察到中性氮平衡(BN )。在8例慢性肾衰(肾小球滤过率[GFR] 19 ± 3 mL/min)的患者中，给予35千卡/公斤体重热量、0.28g/kg/d蛋白并加用开同^?（必须氨基酸加不含氮的酮酸类似物KAs混合剂）（平均摄入0.55 - 0.64 g/kg/d），观察3周，Masud⁹等人发现：无论是何种氨基酸补充，均可达到中性氮平衡。此种结果在6例使用同样饮食方案的患者中继续保持了16 ± 2 个月：试验结束时的摄入量为0.55 ± 0.19 g/kg/d。

　　纠正与慢性肾衰相关的代谢紊乱
　　蛋白质代谢废物蓄积、非正常的激素反应、离子转运异常等，可导致尿毒症症状，这些异常可在使用SLPD(含补充剂的低蛋白饮食)治疗后得到改善，同时SLPD治疗也有助于保持满意的营养状态。
　　因为动物蛋白是体内固定酸的主要来源，代谢性酸中毒可增加蛋白质分解代谢，减少白蛋白的合成，使得患者对低蛋白饮食方案的适应反应性的无效，在无脂肪体重的丢失过程中起到重要的作用⁹。SLPD（含较少的酸性代谢产物）方案对代谢性酸中毒有改善的作用。然而当代谢性酸中毒未被饮食疗法或补充重碳酸氢盐的方法控制时，可以使得SLPD的代谢性适应反应无效¹⁰。
　　 SLPD含磷量低，而且酮酸中的钙盐以及制剂中含有的碳酸钙也使钙的摄入量增加，因而可以纠正肾性甲状旁腺机能亢进^11-12。除了它对肾性骨营养不良有正性的作用外，因甲状旁腺激素(PTH)对骨骼肌蛋白质代谢具有广泛的作用，故对营养方面的¹⁴。在慢性尿毒症患者中可以发现Na+-K+ ATP酶活性减低，由此引发细胞代谢的许多不利结果，SLPD可以对此种情况有所改善¹⁵。最后，由于限制蛋白质摄入减少了尿毒症的症状，如：外周神经病变、红细胞的脂质过氧化¹⁶，这些均有助于纠正尿毒症的症状和保持良好的食欲。

低蛋白饮食在营养状况方面的作用

　　在健康的受试者
　　在肾功能正常的受试者中，尽管没有能量供给和体力活动的变化，在开始减少饮食中的蛋白质含量时，均可导致中度的体重减轻，这种变化源于非脂肪组织的丢失，其中最重要的蛋白质丢失发生在肌肉组织，而内脏的蛋白质相对的得到了保存。氮的丢失而导致的短暂负氮平衡需要缓慢的调整，此过程大约需要90天才可达到完全的平衡⁵。正常的受试者给予无肌苷饮食，无论摄入何种蛋白质，尿中的肌苷在第一个月时均低于基线的20%左右，以后仍缓慢下降到三个月时稳定在基线水平的70%左右¹⁷。Heymsfield在健康对照组做了同样的无肌苷饮食的观察，作者认为尿中的肌苷的明显减少是由于饮食摄入减少造成的，而且与肌肉组织容量的变化无关¹⁸。所以在减少蛋白摄入的患者中，尿肌苷的检测不是肌肉组织变化的一个可靠指标。

　　在慢性肾衰的患者
　　临床结果
　　在慢性肾衰患者中因进行饮食蛋白限制而持续存在的适应性反应解释了众多实验报道的满意的营养状况的保持(的原因)。在肾脏疾病饮食调整的研究中(MDRD)B研究中，225名GFR 在13 - 24 mL/min的患者随机给予低蛋白饮食(0.58 g/kg/d)或极低蛋白饮食(0.28 g/kg/d)并加用α-酮酸。平均随访时间为2.2年(0- 44个月)，在最初的四个月中，两组的患者体重均下降1.5-2 kg、尿肌苷迅速下降为基线的15%-20%，此后，出现了一种稳定的或进行性的减少。在两组中，人体测量学和血清转铁蛋白水平的检测均观察到了与基线值比较轻微但是具有显著性的差异。然而两组患者中均观察到了血清白蛋白水平的显著增加。尽管能量摄入较低，两组分别为22.5±4.8千卡/公斤体重/天 和 22.7±4.9千卡/公斤体重/天，只有两名患者达到了营养不良的结点，住院率和死亡率也无差别¹⁹。在一组43例接受SLPD 6-72个月(中位数为 26个月)治疗的患者中，Walser²⁰ 观察到：在血液透析开始时，只有两名患者存在低白蛋白血症，平均最终血清白蛋白水平为41±4 g/L。上文提到的Tom 等9人的研究中，体重、血清白蛋白、转铁蛋白、胆固醇水平在16个月的随访中均有(较佳的)保持。所有这些结果与美国最近报道的76737例开始透析治疗的患者低白蛋白血症的发生形成对比，后者的低白蛋白血症的发生率为56.7%²¹ 。
　　只有Lucas²² 等报道，12例严格限制蛋白质摄入量的患者(0.2 g kg/d)在6-12个月后发现：体重和上肢肌肉周长减少，而血清白蛋白、转铁蛋白保持不变。此报告未涉及能量摄入。
　　在我们的研究中，239例终末期慢性肾衰患者(GFR <25 mL/min per 1.73 m²)给予平均时间为29.6 ± 25.1月的SLPD(添加补充剂的低蛋白饮食)治疗，20例自动停止了治疗，14例死亡，均无营养性原因23。当患者接受SLPD治疗时，死亡率为每年2.4%，与MDRD研究B的每年2.5%死亡率相同， 与Walser 和Hill²⁴观察的76例透析前的患者观察到实施肾替代治疗，年死亡率为2.5%也是相同的。
　　开始SLPD方案后，体重指数(BMI)首先经过初始后的减低，在第三个月开始稳定，第12个月恢复到初始水平。在健康对照组的观察中，尿肌苷的排泄在3个月后稳定在基线的75%水平，血清白蛋白浓度保持不变²³。
　　满意的营养状态的保持经使用双能X线吸收比色法(DEXA)得到证实，DEXA是一种十分有用的测定机体成分方法，尤其是需要纵向监测的时候。10名接受SLPD治疗的患者在第一年中，每3个月进行一次身体指标的测定²⁵。在此期间，BMI、人体测量数值、血中蛋白质保持不变。DEXA显示的机体组成的改变有下列特征：全身脂肪从20.0 ± 6.9 增加至 21.4 ± 7.0 kg (P < 0.05)，使身体总脂肪的百分数从29.2 ± 8.7% 增加至 31.2 ± 8.8% (P < 0.03)。非脂肪组织从46.2 ± 10.2 减少到 45.1 ± 9.8 kg，非脂肪组织(NS)的丢失为2.3%。7例患者的2年监测表明：这些变化均是在头三个月中较快的发生的，然后稳定及轻度改善但并不显著。在第一年中非脂肪组织的丢失平均为1.1 kg，而肌苷的排出量减少近1/3，故非脂肪组织的丢失并不能解释肌苷的下降。

低蛋白饮食患者的临床管理
　　在营养专家的协助下，应经常的进行临床随访，以便严密检查患者，监测饮食方案的充分性及患者的顺应性。因为低能量摄入是慢性肾衰患者营养不良的主要原因，故应保证充足的热量摄入。低蛋白饮食的患者中，增加热量的摄入可以保持中性或正性营养平衡²⁶。而且对于慢性肾衰患者，能量消耗与健康人是相同的，当接受SLPD治疗时，碳水化合物和脂肪的氧化作用增强，导致能量消耗增加²⁷。如果能量摄入不足，患者就要面临分解自身蛋白质储备的危险。存在酸中毒者，就需要使用重碳酸氢盐加以纠正，以避免过多的蛋白质分解¹⁰。在并发其它疾病时，SLPD可暂时停用，在该病恢复前，改用传统的蛋白摄入量方案。

　　伴营养危险因素增加的慢性肾衰患者
　　对被认为使用低蛋白饮食后可能演化为营养不良的一些慢性肾衰的亚组患者，在配合低蛋白饮食后其营养状况也同样得以保持，其中包括糖尿病、肾病患者、慢性移植肾排异反应。

　　糖尿病伴慢性肾衰
　　17名(12名 I 型和 5名 II型)糖尿病患者接受了平均19.7 ± 12.0个月的 SLPD治疗。随访期间，2例患者死于心血管疾病，而人体测量学数值保持稳定，血白蛋白从 33.9 ± 4.7 g/L增加到 37.1 ± 6.1 g/L (P < 0.01)。尽管为保持满意的热量摄入，必须增加碳水化合物的量(占总能量的67% )，我们观察到每天的胰岛素用量从35.3 ± 9.6减少到 26.1 ± 6.2 U/d(P < 0.01)，这一现象与组织对胰岛素的敏感度增加有关，并被葡萄糖钳夹试验所证实。只有Barsotti 等²⁸ 报道了4例I型糖尿病患者接受SLPD，而另外4例糖尿病患者接受0.55 g 植物蛋白/kg。在17.4个月的随访中，研究者发现了尿蛋白丢失和胰岛素的用量显著性的减少并且无营养状态的恶化²⁹。Larivière 等⁵ 证实给予1型糖尿病患者无肾功能损伤者使用一种保持能量但不含蛋白质饮食10天后，可以降低胰岛素的需求量，即使在无明显的胰岛素抵抗时也是如此。研究者认为：这种作用部分是由于胰岛素的敏感性增加，使肝脏的糖异生作用减弱。

　　肾病综合征伴慢性肾衰
　　对机体总蛋白转化的测量显示：当接受低蛋白饮食治疗时，在伴有蛋白尿的肾病综合征的患者保护机制也能起作用。而且，当患者采用低蛋白饮食后，蛋白尿本身就本身可以通过减低氨基酸的氧化和尿素产量而自发保存氮^29-30。这一适应性的机制解释了Kaysen 等³⁰报道的适度的蛋白限制(0.8 g/kg/d)可以使尿蛋白丢失减少，可以使血清白蛋白水平增加的现象。
　　在我们的研究中，有41例为肾病综合征。采用SLPD ( 加1.25克蛋白/每克尿蛋白)，平均时间为26.3个月，患者每天的尿蛋白的排泄量从5.7 ± 2.8 降至 实验结束前的3.0 ± 2.1 g/d (P < 0.001)。因为蛋白尿是肾脏疾病进展的一个重要的危险因素，故这种减少是有价值的。同时，血清白蛋白浓度从33.8 ± 6.4 显著性的增加至37.8 ± 5.4 g/L (P < 0.002)，血清胆固醇从6.5 ± 2.1 降至 5.8 ± 2.1 mmol/L (NS)。Walser 等³²对16例成年肾病综合征患者采用极低蛋白饮食加α-酮酸治疗10个月。其中11例GFR　30 mL/min/1.73 m²的患者的蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症呈轻度改善，但均有显著性差异。另外GFR较高的5例病例中，上述指标则获得了戏剧性的改善，而且GFR保持稳定或增加。

　　慢性肾移植排异
　　因为慢性排异反应的进展至少部分是由于同种异型免疫因素调节的，故其是在肾脏移植患者进行性肾功能衰竭，而其免疫抑制剂用量稳定或已减量的患者中，才推荐使用低蛋白饮食。只有三个短期的研究报道，这些患者进行免疫抑制剂治疗：其每天服用的强的松不超过0.2 mg/kg并采用传统的低蛋白饮食(0.55 to 0.6 g 蛋白/kg/d)，上述不同的实验在移植受者饮食方案的营养安全性方面并没有得出决定性的结论33。我们对28例移植术后慢性排异的患者随访了23.7 ± 20.9 个月 (从4- 90 月)，全部患者均使用低剂量维持的免疫抑制剂(平均强的松剂量： 0.16 ± 0.004 mg/kg/d, 环孢A的剂量：2.3 ± 0.05 mg/kg/d)，随访中，只有一例患者死于肝功能衰竭，体重和人体测量值保持稳定，血清白蛋白水平无明显变化（37.8 ± 3.4 to 37.5 ± 5.0 g/L）。
　　这些不同的数据显示：通过长期SLPD治疗，只要患者能够有规律的细心的检查，即便是存在着潜在的分解状态，终末期的肾衰患者也能够保持他们的营养状态。顺应性高的患者的全面监测是对其营养状况与全部透析治疗前人群不同的（最佳）解释。如果没有经常的临床和饮食治疗的随访，慢性肾衰患者自发减少能量和蛋白的摄入，在透析治疗开始之前25%-- 50%的患者有营养不良的表现2。这些实际上都是临床治疗不佳的表现。
　　透析前采用低蛋白饮食治疗的患者转归为肾脏替代治疗的结局

　　血液透析
　　这些患者透析治疗一旦开始，其低蛋白饮食结果就会被保留²。在一项对44例透前患者进行的6-72个月的前瞻性研究中，Coresh 等³⁴观察到：透析开始的前两年患者的生存率明显好于美国肾脏数据系统(USRDS)经过年龄、性别、和诊断较正后报道的生存率³⁴。此间只有两例死亡发生，累计死亡率为7%。
　　在我们的实验中，165例患者在使用SLPD 方案29.8 ± 23.1个月后开始接受血液透析治疗²³。在开始透析时，93例尚有部分残存肾功能的患者的GFR是5.8 ± 1.5 mL/min / 1.73m² 远远低于Dialysis Outcome Quality Initiative推荐的数值³⁵。透析的平均随访时间是54个月，透析患者的1、5、10年的死亡率分别是2.4%, 25%, 和 50%，这些经选择的病例死亡率低于报道的全部透析病人的相应数值，但是与Wolfe 等³⁶报道的等待移植和高度选择的病人6.3人/100病人^?年的死亡率相比，是相当的。大部分的患者的死亡原因是心血管和脑血管原因。分别经过 48, 49, 51, 89月透析后，只有4例患者死于恶液质，所有这些患者均大于80岁，而且，在透析开始后的短期之内这些患者不能够调整他们的透前的饮食习惯以及增加他们的蛋白摄入³。我们对15例在透析开始前采用 SLPD治疗的病人（GFR 为6.2 ± 1.5 mL/min/1.73 m²）的饮食习惯前瞻性随访了42.4 ± 30.1个月，经过对饮食方案的建议，当这些患者开始他们的新的饮食治疗方案时，他们的营养蛋白迅速增加，在透析第三个月的时候已从当初的0.30 ± 0.06 增加到 1.22 ± 0.29 g/kg/d (P < 0.0001)，然后在后续的一年随访中保持稳定，在观察结束时为：1.2 ± 0.3 g/kg/d，透析开始时的能量摄入为30.0 ± 6.3 kcal/kg，透析开始一年后保持不变为30.2 ± 6.2 kcal/kg。

　　肾移植
　　12例以前未经透析治疗的患者，接受肾移植保守加SLPD治疗，尽管在移植早期和手术应激时使大剂量的固醇类激素，在开始的数月中，患者的情况都较好。同样，54例移植前接受透析治疗的患者在第一年中无1例死亡发生。在这66例患者中，后来有4例患者死亡，但他们的死因无1例与营养不良有关。

　　结论
　　与其他研究相同，我们的结果显示：经仔细选择的、有目的的、规律随访的晚期慢性肾衰患者中，即便是存在潜在分解状态时，SLPD治疗方案对患者的营养状况无不良作用。虽然采用肾移植治疗的时间实际上是被推迟了，但无论他们接受透析或者是移植治疗，患者中并没有发现有害作用。