应用HRT预防绝经后骨质疏松症的再评价
摘要：HRT可以有效地预防绝经后骨质疏松症，因其治疗绝经症状及泌尿生殖道萎缩的效果突出，应用后可以明显提高绝经后妇女的健康水平及生活质量。但长期应用有乳癌及血栓栓塞疾病增加等风险，应用前应选择适合对象，权衡利弊，使用中
关键词：HRT（性激素补充治疗） 绝经后骨质疏松症 乳癌 血栓栓塞疾病
课前问答：
绝经后骨质疏松症多发生于( )
A. 绝经后5～10年之间 B. 70岁以后 C. 绝经后5年以内
绝经5年内，雌激素下降速度最快，骨丢失量最多，年丢失率平均为( )
A. 1% B. 2% C. 3%
绝经后骨质疏松症多发生于绝经后5～10年之间，随年龄增长，合并增龄性的骨骼变化，于70岁后即成为退行性骨质疏松症(增龄性骨质疏松症)。不论绝经后骨质疏松症或增龄性骨质疏松症，其后果均是在轻微外伤或体位变动时即发生骨折，由此而引起的疼痛、活动受限、合并症、以及死亡率增加等问题，对绝经后妇女的健康、寿命及生活质量造成了很大的影响。
20世纪40年代起，发现雌激素降低是绝经后骨质疏松症的主要发病因素，随即应用雌激素补充治疗(ERT)。大量的、以骨密度为终点的研究证明，雌激素可以预防绝经后的骨量丢失(1)，从而预防发生骨质疏松症，减少骨质疏松性骨折发生率。美国的“妇女健康启动”(Women’s health Initiative,WHI)研究则首次以骨折为终点的前瞻性研究证明，补充雌、孕激素可以降低髋部骨折发生率(2)；因此，雌激素在预防绝经后骨质疏松症中的作用是勿容置疑的，是美国批准的绝经后骨质疏松预防药物(3)。
绝经后单独应用雌激素称ERT或ET(estrogen replecement therapy)，为避免单一雌激素对子宫内膜的增殖作用而增加
骨质疏松症的防治过程较长，长期应用ERT或HRT的安全性如何？一直是相关专业十分关注的问题。
20世纪70年代只应用ERT，发现子宫内膜癌发生率上升，此后，凡是子宫未切除的妇女均联合应用孕激素，即HRT, 解决了子宫内膜癌发生率升高的问题(4)。再以后，乳癌发生率是否增加？进行了大量观察，但结果不甚一致。 ERT及HRT对心血管病的保护作用，于1998年发表“心脏与雌/孕激素补充研究(Heart and estrogen /progestin replacement study, HERS)”(5)及2002年发表的“HERS 11”(6)后否定了它们对心血管病的二级预防作用，即已患病者不能防止其发作。2002年7月WHI发表了HRT的观察结果，显示基本健康的绝经后妇女应用HRT 5年中，心血管病发生率较安慰剂组增高，应用4年后乳癌增加等问题，从此，对HRT的安全性问题又引起了更为广泛的讨论。我个人学习有关资料后认为，评价HRT的利、弊，应基于绝经后骨质疏松症的病因、HRT对骨代谢的影响、发生不良反应的规律、以及各人的病情等多个方面考虑，在利大于弊的情况下，由医生指导应用，可以使绝经后妇女从HRT中获得其它任何药物都不能替代的效果。
绝经后应用ERT或HRT的依据
(一) 绝经后的性激素变化：妇女体内的性激素为雌激素、孕激素及雄激素。雌激素包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)及雌三醇(E3)；E2的雌活性最强，90%来源于发育中的卵泡，E1来源于卵巢及肾上腺者各占50%，雌活性次之，E3则为前二者的代谢产物，雌活性最低。绝经后，雌活性最强的E2显著降低，E1部分降低。孕激素来源于卵巢黄体，绝经后消失；雄激素来源于卵巢间质组织及肾上腺皮质，绝经早期变化不大，而于绝经晚期减少。因此，绝经后雌、孕激素的变化显著，由于对孕激素的研究较少，许多与绝经相关的变化，均认为与雌激素的关系最为密切。
(二) 绝经的相关变化及其与雌激素的关系：
1. 绝经症状：自绝经过渡期开始，由于性激素水平变化，即可出现潮热、出汗、情绪波动等症状；绝经后，由于雌激素急剧下降，症状持续或加重，严重者影响生活及工作，甚至丧失生活兴趣；对绝经后妇女的身、心健康及生活质量造成很大影响，外源性雌激素可以有效治疗。虽然其它药物也可改善症状，但效果相差甚远，也缺乏其安全性资料，目前尚不能取代ERT或HRT；因此，ERT或HRT改善绝经后妇女的健康及生活质量是肯定的。
2. 泌尿生殖器官萎缩：出现外阴、阴道干燥，搔痒，性交困难或疼痛，以及尿频、尿急或反复性尿路感染等，补充雌激素后症状消失，感染减少，外阴阴道恢复到绝经前状态。
3. 骨量丢失，易于发生骨质疏松症：绝经后骨质疏松症是多因素性疾病，但雌激素下降是发病的主要原因，例如，绝经后骨丢失的过程与血雌激素水平密切相关，当血E2低于40pg/ml～80pg/ml时发生骨丢失。绝经5年内，雌激素下降速度最快，骨丢失量最多，年丢失率平均为2%，绝经5年之后，雌激素下降速度减慢，骨丢失率减慢为1%/年。补充雌激素后，骨吸收与骨形成恢复至绝经前状态，骨代谢保持平衡，因此ERT是从病因上预防绝经后骨质疏松症。
以骨量为终点的观察显示，绝经早期应用HRT后，骨量不下降、或略上升，尤其腰椎显著。骨量反映骨强度的70%～85%，故有预防骨质疏松、以及预防骨质疏松性骨折的作用。
WHI中的HRT部分，研究终点之一是骨折风险变化，使用的HRT方案为：结合雌激素(倍美力, premarin)0.625mg/日及安宫黄体酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)2.5mg/日连续联合应用，平均5.2年后髋部骨折率降低，其风险比(Hazard Ratio, HR)为0.66，换算后，相当于1万名妇女服用雌、孕激素1年，10例发生髋部骨折，而安慰剂组发生15例，即少了5例；这是当前国际上公认的、符合循证医学要求的、评价雌激素预防骨质疏松症效果的临床试验。
4. 动脉硬化性心脏病(CHD)发生率增加：
临床观察显示，与绝经前相比，绝经后妇女的心血管疾病发生率增加，有些研究提示，可能与雌激素降低有关，例如绝经后血脂紊乱，外源性雌激素可使之改善，从而推测，ERT可以减少心血管疾病的危险因素。但1998年HERS提出，HRT(药物及使用方法与WHI研究相同)对患有CHD的妇女并不能减少其发作，在用药第一年内，发病增加，而在第二年后发作减少；建议有CHD的妇女不应使用HRT，而已经使用者也不必停用。2002年发表的HERS 11则进一步证实，延长用药时间后，CHD发作并未减少，建议CHD患者不应使用HRT以防止其发病。
WHI以健康的绝经后妇女为观察对象，年龄为50～79岁，观察的主要目的是确定上述的HRT方案对健康妇女CHD发作的影响，观察时间亦为5.2年，与安慰剂组相比，其HR为1.29，即发生率增加29%，绝对风险是1万名妇女应用HRT 1年，CHD发作较对照组多7例，提出HRT不能用于CHD的一级预防；从此，HRT对心脏的保护作用被全部否定，尽管此观察中也发现了血脂改善。对此，也有文章指出，WHI研究虽是一个样本量大、观察时间长的双盲、随机对照研究，但是有些结论的说服力不强(7)，例如观察对象的年龄较大(平均63岁)，而临床应用HRT多在50岁前后开始，两个年龄组的CHD风险不同；此外，观察对象中并非全为健康妇女，而是包含了血压较高、已患冠心病、高血脂或患有糖尿病者等，它们本身就是CHD的高危因素，不能代表健康妇女应用HRT的结果。因此，HRT对心血管的作用还不是最后结论。目前主张，不应为了预防CHD而应用HRT。
5. 绝经后记忆力下降、女性患老年痴呆症者多于男性的原因，有遗传基因的作用，可能亦与雌激素降低有关；有限的资料显示，补充雌激素对绝经后妇女的记忆力下降及痴呆症患者的认知力有改善作用，但需要更多的研究证实。
WHI研究也发现，HRT组的结肠癌较对照组减少。
HRT的风险
(一) 子宫内膜癌：已如上述，当子宫完整者单纯应用雌激素(ERT)时，子宫内膜癌发生率增加；并用适当剂量、适当时间的孕激素(即HRT)后即可避免。WHI研究也证实了此结论。
(二) 乳癌：雌激素与乳癌的关系，一直是应用ERT及HRT的重大课题之一。多数资料提示，连续应用5～10年以上者，乳癌发生率略高于未使用者。美国国立卫生研究院(NIH)于1993～1998年间开始的WHI研究，其中HRT的对照研究中(WHI内容之一)，共收集健康的绝经后妇女16608例，HRT组8506例，安慰剂组8102例，年龄为50～79岁，其目的在于确定美国应用最为广泛的上述HRT方案(倍美力0.625mg/日+安宫黄体酮2.5mg/日连续联合应用)的安全性问题，侵袭性乳癌发生率是其主要的观察终点之一，计划研究8.5年。但于2002年5月，即平均应用5.2年时，试验的安全监察委员会决定停止试验，原因是已观察到这种方案的风险超出了予计的风险范围，其中乳癌的 HR为1.26，经换算，每1万个妇女应用HRT 1年，较安慰剂组多发生8例侵袭性乳癌；其特点是，用药4年之后乳癌始增加。乳腺原位癌发生率与对照组无差异。已切除子宫者只用ERT的试验组，未发现乳癌增加，(尚未见正式文件发表)。那么，乳癌增加的起因是雌激素？还是孕激素？或者还有其它原因？目前不能确定。
(三) 血栓栓塞性疾病：因雌、孕激素作为口服避孕药具有增加血栓栓塞性疾病的风险。绝经后妇女应用HRT时，此类病史及近期有相关倾向者均为HRT的禁忌症。WHI研究中，HRT组肺栓塞及中风者各增加8例/10000妇女/年；应当引起注意。
HRT对绝经后妇女有利有弊，如何选用
ERT及HRT经历了60多年的临床应用，其利、弊已十分明确，因为应用的好处远大于其风险，应用仍在继续。WHI 的HRT试验停止，是因为按设计方案已经可以作出结论，而不是停止应用HRT，此试验再一次证明HRT预防绝经后骨质疏松症具有肯定的效果，总的死亡率不增加，但应重视其风险，不应盲目或随便使用。应用原则是：有适应症、无禁忌症、而且风险小者可以应用，无适应症、又有风险者不应使用。例如：
(一) 绝经后妇女有骨质疏松高危因素，同时患有绝经症状，如果没有应用雌、孕激素的禁忌症及乳癌高危因素者，HRT是最好的选择。
(二) 有骨质疏松高危因素，又伴有绝经症状，但有HRT禁忌症者，不应使用。无禁忌症，但有乳癌风险者，应慎用。
(三) 有骨质疏松高危因素，但无绝经症状者，不必应用HRT预防骨质疏松症，可选用非激素类药物。
(四) 没有骨质疏松高危因素、又无绝经症状(即无适应症)者，不必应用HRT。
(五) 为预防CHD及延长寿命，不应使用 HRT。
(六) 为提高生活质量，要求应用HRT者，应了解应用HRT的风险，并与其它的代用品比较，权衡利、弊后再决定是否应用。
如何应用HRT
(一) 绝经早期应用：由于绝经的相关症状多发生于围绝经期(围绝经期，是指妇女从性腺功能衰退开始至完全丧失为止的一个转变时期。包括绝经前期、绝经期和绝经后期，持续数年之久。)及绝经早期(一般指绝经后5年之内)，而绝经后骨丢失快速期也在绝经早期，此时应用HRT既能控制症状、又能最有效地预防骨丢失，而发生乳癌的风险是在应用4年以后，因此，此阶段应用的意义最大，也比较安全。
(二) 绝经晚期：如绝经症状已经消失，为预防绝经后骨质疏松症，可以使用非激素类抗骨吸收制剂，如双磷酸盐类，选择性雌激素受体调节剂(Raloxifene，易维特)。泌尿生殖道萎缩问题，可以经阴道应用雌激素，此途径应用对全身的雌激素水平影响较小，但长期应用的安全性问题尚未证实。
阴道及外阴使用不吸收的雌激素制剂(更宝芬胶囊及软膏)则更为安全。
(三) 不能耐受非激素类药物(如双磷酸盐类或易维特)、又无乳癌及CHD危险因素者，选用HRT预防骨质疏松症是合理的。
(四) 为避免风险，有HRT适应症者，可以应用小剂量雌、孕激素，并与非激素类抗骨吸收制剂合并应用。因为副反应与剂量相关，WHI的结果来自倍美力0.625mg/日与安宫黄体酮2.5mg/日联合口服应用的资料，其结论不代表其它剂量、其它制剂、其它用药途径的结果，因此，减少用药剂量可能减少上述的风险。
(五) 应用中，必须定期(至少一年一次)随诊，如发现剂量不当，或出现了不适于应用的情况，应及时改变用量、改变用药途径(如经皮应用)，乃至停止使用等。
参考文献
1． 吴宜勇 刘建立 邢淑敏等 结合雌激素连续应用防治绝经早期妇女骨量丢失的观察 中华妇产科杂志 2002，37(5)：257～270
2． Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators, Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002; 288:321～333
3． Ethel S Siris, New considerations for the selection of antiresorptive therapy based upon skeletal and nonskeletal effects. Osteoporosis Therapy. Evolving considerations and management options. Sept. 23,2002.
4． Lucio Ziehella, HRT and endometrial cancer. Hormone Replacement therapy and cancer. Henri Rozenbaum and Martin H. Birkhuaser edited, Vol. 2. No.1. Sept.1997, p.18～25
5． Hulley S, Grady D, Bush T, et al; for the HERS Research Group.
Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women: Heart and estrogen/progestin replacement study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280:605～613
6． Grady D, Herrington D, Bittner V, et al; for the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcome during 6.8 years of hormone therapy: Heart and estrogen /progestin replacement study follow～up (HERS 11). JAMA. 2002; 288:49～57
7． H.P.G.Schneider, The view of the International Menopause Society on the Women’s Health Initiative. Climacteric 2002,5:211～216.
8. 绝经期关注的问题：激素替代疗法和自然补救法的比较. http://www.ocan.com.cn/li/EN12.htm. 中关村老年互助服务中心
9. 绝经期妇女是否应采用HRT？. http://www.cmt.com.cn/article/031106/a0311060801.htm. 中国医学论坛报
10. 关于绝经期妇女激素替代疗法(HRT). http://www.qywy.com/doctor/article/HRT.htm. 求医问药咨询园地
11. 雌激素胶布可能对心脏更安全. http://database.cpst.net.cn/popul/event/artic/30417103019.html . 求医问药咨询园地
12. 激素替代疗法会带来多种副作用. http://database.cpst.net.cn/popul/event/artic/30529093101.html. 求医问药咨询园地
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