干燥综合症

董怡:北京协和医院风湿免疫科

干燥综合征（Sjogren’s syndrome,SS）是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应在外分泌腺体的上皮细胞明显，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎。临床除有唾液腺和泪腺受损、功能下降而出现口干、眼干外，尚有腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。
　　本病分为原发性和继发性两类，后者是指发生于另一诊断明确的结缔组织病（CTD），如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等的干燥综合征。本指南主要叙述原发性干燥综合征（primary S jogren’s syn-drome,pSS）。
　　原发性干燥综合征属全球性疾病，在我国人群的患病率为0.3%~0.7%,在老年人群中患病率为3%~4%。本病女性多见，男女比为1:9~20。发病年龄多在40~50岁，最小年龄9岁。

　　什么引起了干燥综合征？

　　临床表现

　　本病起病多隐匿，大多数患者很难说出明确起病时间。临床表现多样。病情轻重差异较大。

　　一．局部表现

　　1.口干燥症

　　因唾腺病变，使唾液粘蛋白缺少而引起下述常见症状：

　　①有70%~80%患者诉有口干，但不一定都是首症或主诉，严重者因口腔黏膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需频频饮水等。
　　② 猖獗性龋齿 约50%的患者出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，是本病的特征之一。
　　③成人腮腺炎，50%患者表现有间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。大部分在10天左右可以自行消退，但有时持续性肿大。少数有颌下腺肿大，舌下腺肿大较少。有的伴有发热。对有一部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。
　　④舌部表现为舌痛，舌面干、裂，舌乳头萎缩而光滑，口腔黏膜出现溃疡或继发感染。

　　　　　　
　　人体唾液腺分布：Parotid gland :腮腺 sublingual gland:舌下腺 submandibular gland: 下颌下腺

　　2．干燥性角结膜炎

　　此因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、少泪等症状，严重者哭时无泪，部分病人有眼睑反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。　　
　　　

　　干燥综合征主要累及眼，口腔，腮腺等，有时腮腺明显增大

　　3.其他浅表部位

　　如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌较少而出现相应症状。

　　二．系统表现

　　除口眼干燥表现外患者还可出现全身症状如乏力、低热等。约有2/3的患者出现外分泌腺体的系统损害。表现为：

　　1.皮肤：皮肤病变的病理基础为局部血管的受损。出现：①过敏性紫癜样皮疹，多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹。压之不褪色，分批出现。每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。②结节红斑则较为少见。③雷诺现象多不严重，不引起指端溃疡或相应组织萎缩。
　　2.骨骼肌肉：关节痛较为常见。仅小部分表现有关节肿胀但多不严重且呈一过性。关节结构的破坏非本病的特点。肌炎见于约5%的患者。
　　　　

　　原发性干燥综合征:双手指间关节周围软组织肿胀，轻度骨质疏松，但无明显关节间隙狭窄和骨侵蚀破坏

　
　　继发性干燥综合征：继发于类风湿性关节炎，手腕和足显示类风湿性关节炎典型表现，腕和手足小关节边缘侵蚀、软组织肿胀及部分关节半脱位，骨质疏松，多角骨与舟骨关节改变类似退行性关节病

　　3.肾脏：国内报道约有30%~50%的患者有肾脏损害，主要累及远端肾小管，表现为因肾小管酸中毒 而引起的低血钾性肌肉麻痹，严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病。通过氯化铵负荷试验可以看到约50%的患者有亚临床型肾小管酸中毒，近端肾小管损害较少见。部分患者出现较明显的肾小球损害，临床表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症甚至肾功能不全。
　　4.肺：呼吸系统损害表现为肺功能异常，大部分患者无呼吸道症状，重者出现干咳、气短。肺部损伤的主要病理为间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数人可因此而呼吸功能衰竭致死亡。早期肺间质病变在肺部X线片上并不明显，只有高分辨肺CT方能发现。
　　5.消化系统：胃肠道可以因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、慢性腹泻等非特异性症状。肝脏损害约见于20％的患者，临床谱从黄疸至无临床症状而有肝功能损害不等。肝脏病理改变呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润、界板破坏等慢性活动性肝炎的改变为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。
　　6.神经：累及神经系统的发生率约为5％。以周围神经损害为多见，不论是中枢还是周围神经损害均与血管炎有关。
　　7.血液淋巴：本病可出现白细胞减少或／和血小板减少，血小板低下严重者可出现出血现象。本病出现淋巴肿瘤在最早的国外报道中约44倍，高于正常人群。国内的原发性干燥综合征病人有出现血管免疫母淋巴结病(伴巨球蛋白血症)、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。

　　诊断要点

　　1.症状及体征

　　口腔症状：
　　　①持续3个月以上每日感到口干，需频频饮水，包括外出办事访友也带水瓶，半夜起床饮水等；
　　　②成人期后有腮腺反复或持续性肿大；
　　　③吞咽干性食物有困难，必须用水辅助；④有猖獗性龋齿，舌干裂，口腔往往继发有霉菌感染。
　　眼部症状：
　　　①持续3个月以上，每日感到不能忍受的眼干；
　　　②感到反复的“砂子”吹进眼内或磨砂感；
　　　③每日需用人工泪液3次或3次以上。
　　有阴道干涩、皮肤干痒,临床或亚临床型肾小管酸中毒或上述其他系统症状。

　　2.辅助检查

　　（1）.眼部：① Schirmer(滤纸)试验(+)即≤5 mm／5分(正常人为>5mm／5分)；②角膜染色(+)，双眼各自的染点>10个；③泪膜破碎时间（BOT）(+)，即≤10秒，(正常人>10秒)。
　　（2）.口腔：①唾液流率(+)，即15分钟内只收集到自然流出唾液≤1.5m1(正常人>1.5m1)；②腮腺造影(+)，即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影；③唾腺腺核素检查(+)，即唾腺吸收、浓聚、排出核素功能差；
　　（3）尿pH多次>6则有必要除外肾小管酸中毒。
　　（4） 周围血则有可能出现血小板计数低下，偶有溶血性贫血。
　　（5）.血清免疫学检查：①抗SSA抗体：是本病中最常见的自身抗体，见于70％的患者；②抗SSB抗体：有称是本病的标记抗体，见于45%的患者；③类风湿因子及ANA各见于40%-50%病人；④高免疫球蛋白血症，均为多克隆性，见于90％的患者。
　　（6）. 其他：如肺影像学、肝肾功能异常则出现在合并有相应系统损害的患者。

　　 诊断标准

　　2002年美国-欧洲制定干燥综合征分类(诊断)标准如下：

　干燥综合征分类诊断标准的项目

I 口腔症状：3项中有1项或1项以上
1 每日感口干持续3个月以上；
2 成年后腮腺反复或持续肿大；
3 吞咽干性食物时需用水帮助。

II 眼部症状：3项中有1项或1项以上
l 每口感到不能忍受的眼干持续3个月以下；
2 有反复的砂子进眼或砂磨感觉；
3 每日需用人工泪液3次或3次以上。

III 眼部体征：下述检查任l项或1项以上阳性
1 Schirmer试验(+)(≤5mm／5分)；
2 角膜染色(+)(≥4van Bijsterveld计分法)。

Ⅳ 组织学检查：下唇腺病理活检示淋巴细胞灶≥1

　　　　 HE：唇腺，细胞浸润

V 唾液腺受损：下述检查任1项或l项以上阳性；
1 唾液流率(+)(≤1.5 ml／15分)；
2 腮腺造影(+)；
3 唾腺同位素检查(+)

Ⅵ 自身抗体：抗SSA或抗SSB(+)(双扩散法)

上述项目的具体分类

1 原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：
a 符合表1中4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ(组织学检查)和/或条目Ⅵ(自身抗体)；
b 条目III、Ⅳ、V、Ⅵ 4条中任3条阳性。

2 继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病)，而符合表1的I和Ⅱ中任1条，同时符合条目III、Ⅳ、V中任2条。

3 必须除外：颈头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病(A1DS)，淋巴瘤，结节病，移植物抗宿主(GVH)病，抗乙酰胆碱药的应用
(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。

　　
　 本病需与以下疾病鉴别

　　1．系统性红斑狼疮：鉴别要点为干燥综合症多出现在中老年妇女，发热，尤其是高热的不多见，无蝶形颊疹，口眼干明显，肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损，高球蛋白血症明显，低补体血症少见，预后良好。
　　2．类内湿关节炎：干燥综合症的关节炎症和骨损害的进展远不如类风湿关节炎明显和严重，极少引起关节畸形和功能低下。类风湿关节炎很少出现抗SSA和抗SSB抗体
　　3．非自身免疫病的口干：如老年性、糖尿病性等原因引起的口干，则有赖血清自身抗体和高球蛋白血症的鉴别。

　　
　 治疗方案与原则

　　本病目前尚无根治方法。主要是采取措施改善症状，控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害的进展以及继发性感染。

　　一．改善症状
　　①、减轻口干极为困难，应停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等。保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能。国外有服用匹罗卡品片及其同类品Cevimeline以改善口干症状。它们是副交感乙酰胆碱刺激剂，可以刺激唾液腺中尚未破坏的腺体分泌。匹罗卡品片的日剂量为20mg，分4次服用。有显著疗效而其主要不良反应为出汗及尿频。Cevimeline因半衰期长故疗效可能更明显些。它们除改善口干外，对眼干、皮肤干、鼻干、阴道干也有一定的改善。
　　②干燥性角结膜炎可给以 人工泪液滴眼以减轻眼干症状及并发的角膜损伤。有些眼膏也可用于保护角膜。国外有人以自体的血清经处理后滴眼。

　　③肌肉、关节痛者可用非甾体抗炎药。

　　④低钾血症：纠正低钾血症急性发作以静脉补钾(氯化钾)为主，病情平稳后改口服钾盐片，有的患者需终身服用，以防低血钾再次发生。多数患者低血钾纠正后可较正常生活和工作。

　　⑤系统损害应根据受损器官及严重度而进行治疗。对合并有神经系统、肾小球肾炎、间质性肺炎、肝脏损害、血细胞低下尤其是血小板低、肌炎等患者则要给予肾上腺皮质激素，剂量与其他结缔组织病治疗方法相同。对于病情进展迅速者应合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌吟等。出现有恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行淋巴瘤的联合化疔。

　　预后

　　本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差，其余有系统损害者经恰当治疗大部分者能使病情缓解，甚至可以恢复日常生活和工作。

　　 思考题
　　1、 有无其他情况会出现类似干燥综合征的症状?
　　2、 继发性干燥综合征如何诊断？
　
　　 　典型病例