功能失调性下丘脑性闭经

一名16岁的女孩因继发性闭经前来接受检查。她在12岁时月经初潮。为了锻炼身体和运动，她从14岁开始跑步，此后，她的经血颜色变浅且月经次数越来越少。她最后1次月经周期是6个月前。她在过去3个月中体重减轻了2.3 kg（5 磅），并报告有右足疼痛2周的病史。她通常1天跑10 km（6英里），每周至少5天。体检时，她的体质指数（BMI，体重的公斤数除以身高米数的平方）为19。 沿着（右足）第4和第5跖骨有触痛，其他体检结果正常。对她这样的病例应如何评估和处理？

　　临床问题

　　功能失调性下丘脑性闭经是一种病态，其特征是下丘脑―垂体―卵巢轴抑制导致月经缺乏，而且未在该系统中发现任何解剖性或器质性疾病。有该病的青少年或年轻女性通常因闭经持续时间≥6个月而就诊¹。在青少年中，这种疾病可能难以与月经初潮后最初几年期间的下丘脑―垂体―卵巢轴不成熟相鉴别。然而，多项报告表明，青少年的月经周期通常不会超过45天，即使在月经初潮后第1年也是如此^2-4。 （略）

　　诊断

　　病史

　　美国儿科学会和美国妇产科医师学会，考虑到雌激素对骨和其他组织的重要性，提倡在常规临床诊疗中将月经状态视为一种“生命体征”^15,16。在推测闭经前月经周期规律的青少年中，其评估与成人中没有太大差别。

　　除了妊娠之外，下丘脑性闭经和多囊卵巢综合征是继发性闭经的最常见原因²⁰。采集病史时应重点了解患者是否存在体重减轻、进食障碍、过度运动和心理社会压力。应询问病人的运动和膳食习惯，包括任何交替性暴食和厌食史以及最近的应激源。在高中学生中²¹，报告每个月通过呕吐1~3次来控制其体重的女孩，发生月经不规律的可能性比不呕吐的女孩大60%（经校正BMI、年龄和种族或民族后）。²⁶问进食态度测试是一个经过验证的工具，可被用来识别研究对象对(自身)体像或体重的担心²²。然而，与下丘脑性闭经相关的进食障碍需要特殊治疗，这超出了本文的范围。

　　还应注意提示其他诊断的身体特征，如溢乳、头痛或视力改变（提示可能有催乳素瘤或其他垂体肿瘤），以及甲状腺功能障碍或其他慢性内科疾病的症状。心境障碍和其他慢性精神障碍也可能伴有闭经。还应询问妇女有关可能影响月经的药物使用情况，尤其是抗精神病药和避孕药^23,24。在接受抗精神病药治疗的病人中，月经异常的发生率大约为50%，闭经的发生率大约为12%²⁵。抗精神病药物对垂体的多巴胺受体有拮抗作用，这些药物消除了多巴胺对促乳素分泌的抑制作用，由此导致的高促乳素血症随后抑制GnRH的脉冲性释放。闭经在连续使用复合口服避孕药片或长效醋酸甲羟孕酮注射剂的妇女中也很常见。

　　体检和实验室检测

　　下丘脑性闭经最终是一种排除性诊断。体检过程中应排除雄激素过多症的体征（例如多毛症和痤疮），这种情况多提示有多囊卵巢综合征，但也有可能表明是晚发型肾上腺（皮质）增生或分泌雄激素的肿瘤，尤其是如果患者有男性化体征（例如男性型秃顶、阴蒂肥大和声音改变）时。还应注意呕吐的体征，包括齿龈擦伤、牙釉质缺失和腮腺肿胀。外生殖器检查有可能发现雌激素缺乏年轻妇女的阴道黏膜发红和变薄。双合诊检查时应排除异物和附件肿物。在原发性闭经的病例中，最关键的是检查处女膜闭锁、苗勒管畸形（伴阴道短和子宫缺如）或雄激素不敏感（阴道盲端）。实验室检查应包括检测人绒毛膜促性腺激素β亚单位、促甲状腺素和游离甲状腺素（同时排除原发性和中枢性甲状腺功能减退症）、促乳素、促卵泡激素（排除卵巢功能不全），以及游离睾酮和硫酸脱氢表雄酮（排除雄激素过多症）。应该认识到，有进食障碍病人的甲状腺功能检查结果，可能类似于有中枢性甲状腺功能减退症者的表现模式。应考虑进行全血细胞计数和全套血生化检查，以排除表现为闭经的慢性病。然而，有关特殊筛查性评估的费用/效益比问题，目前尚缺乏支持性数据。

　　下丘脑性闭经病人的特征是血清雌二醇水平低，黄体生成素和促卵泡激素的水平低下至正常，而GnRH刺激后的促性腺激素反应得到保留。对于1例推测为下丘脑性闭经的病人，单纯测定促卵泡激素通常可以提供充分的信息以排除卵巢功能不全。虽然雌二醇检测技术不断改进，但这种检查可能因检测的敏感性差，各次检测之间的变异性大，以及一次检测只能反映一个时间点的事实而价值有限。短期使用醋酸甲羟孕酮（10 mg，共10天）可能对评估有用。停用这种药物后（通常在1 ~ 3天内）出现正常的经血，提示是雌激素缺乏。然而，在罕见病例中，尽管存在导致闭经的病理性原因，如早发性卵巢功能不全，但仍可发生撤退性出血26。

　　被推测为下丘脑性闭经的病人，无需常规接受脑部磁共振成像（MRI）检查。然而，有下列病史的病人适合接受该检查：严重或持续性头痛，非自行诱发的持续性呕吐，中枢性甲状腺功能减退，高促乳素血症或溢乳，或有口渴、排尿或视力的改变。

　　治疗策略

　　增加体重和减少运动

　　采取限制较少的进食模式以增加体重，或减少剧烈运动，通常可使月经恢复。然而，现实的挑战是使下丘脑性闭经的病人树立信心，改变其长期行为习惯。许多病人是杰出运动员，一些人为了取得最佳竞技成绩，参加了促进瘦身的运动¹⁹。美国运动医学学会建议运动员与临床医师签定书面合同，合同中要有能够继续训练和竞赛的可接受的体重标准和血流动力学阈值（例如心率和血压）¹⁹。临床经验提示，多学科方法――包括初级保健医师（内科医师、儿科医师或青春期和青年健康问题专家）、营养师和心理治疗医师的积极参与――可能有帮助，虽然目前缺乏这种方法长期疗效的数据。

　　指南

　　国际临床骨密度检测学会组织的特别工作组，已经发表了在青少年和年轻妇女中进行DXA筛查的指南^46,47，包括建议临床医师考虑在闭经的神经性厌食青少年中，获得其基线DXA扫描值。美国运动医学学会建议，对于有下丘脑性闭经的女运动员，应考虑骨密度筛查、营养支持和减轻压力的策略^19。（略）

　　结论和建议

　　文章开头小病历中的病人，患有与运动水平增加和体重减轻相关的继发性闭经。应获得其详细的膳食和运动史，注意她对进食和体像的态度，并询问病人有关心理社会应激源的问题。基础检查应包括评估甲状腺功能、促乳素和促卵泡激素。需要进行全面体检，确保没有慢性病的机体特征或自己诱发的呕吐，盆腔检查时应评估雌激素状态并排除畸形。考虑到患者有新发生的足部疼痛，可以拍摄X线平片，检查是否可能有应力骨折，考虑到其闭经的持续时间，还应进行骨密度检查。可以考虑用孕激素激发试验来评估雌激素状态。由于患者没有神经系统症状或其他提示下丘脑或垂体功能障碍的证据，没有进行脑MRI的指征。

　　如果找不到导致闭经的其他原因，应该通过教育让该病人了解有关过度运动和体重减轻对月经周期的影响，以及伴随的骨丢失所带来的危险。如果证实有应力骨折，则应暂时停止或显著减少运动，但对任何病例都应建议一定程度地减少运动，因为这样削减运动和保证充足的热量摄入，有可能使月经恢复。应鼓励患者咨询营养师和心理健康医师，全程密切随访患者的营养摄入、运动水平以及有无月经周期。不能为了改善骨密度而给患者使用口服避孕药片，因为多项研究已经表明，这种疗法不能减少这种病人的骨丢失。

　　（N Engl J Med 2010;363:365-71. July 22, 2010）［1350101］

　（欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2010年36卷27期。）　

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