患者入院前1周起出现多尿、口干多饮，体重下降约5 kg，伴乏力、下肢酸软、视物模糊，到本院门诊测随机血糖24.5 mmol/L而收住入院。
32年前因“重度贫血、脾大”拟诊地中海贫血，行脾切除术，围手术期曾输血，当时检查发现“轻度 肝大”，术后血红蛋白有所升高。20年前开始出现面色灰 黑,逐渐波及颈、上胸部、上肢、手背，未重视。后曾复查肝脏 B超未见异常。家族中无类似疾病患者。
体检：R 21次/分， BP 130/65mmHg,BMI 20. 94kg/m2，神志清，精神良好，头面颈部、上胸暴露部位、上肢、手背皮肤青灰色，皮肤干燥，无突眼，巩膜轻度黄染，角膜见色素环，口腔内多颗牙齿缺如，双侧甲状腺未触及肿大;心肺无异常;腹平软，左腹见长约15cm手术瘢痕，全腹无压痛，肝肋下约2cm，质软，边缘锐，无压痛。
辅助检查：血常规示RBC 3.4×1012/L，WBC 10.30×109/L，NE 41. 60%，LY 52. 20%，HGB 88g/L，PLT 471×109/L。
生化检查示：TBIL 34. l0 μmol/L，DBIL 17. 90 μmol/L, FPG 17. 99 μmol/L, ADA 27. 60 U/L。血清铁蛋白 1500. 00 ng/L(18.7-323 μg/L)，血清铁 296. 55 μg/dl (75-180 μg/dl)。促红细胞生长素77.50U/L(2.6-34U/L)。尿常规示GLU4+。血液流变学、红细胞沉降率、炎症状况、甲状腺功能、凝血谱、大便常规无异常。8AM 皮质醇 28. 40 μg/dl(5-25ug/dl)，4PM 皮质醇 18.30 μg/dl(2~12μg/dl)。抗胰岛素抗体、血清抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体均阴性。性激素提示 FSH 2.12U/L(1-12 U/L)、LH 1. 95U/ L(2-2 U/L)、T 0.41ng/ml(2.7-0. 7 ng/ml),P 0.02 ng/ml(0. 2-4 ng/ml),E2 2pg/ml(0-4 pg/ml)。乙肝三项示HBcAb阳性，甲肝、戊肝抗体阴性。网织红细胞百分比4.6%(0. 5%- 5%)。尿含铁血黄素、Coomb/s试验、酸溶血试验、糖水试验均阴性。糖耐量试验、胰岛素释放试验、C 肽释放试验结果见表1。HbAlC8.5%。腹部超声检查示肝弥漫性病变。上腹部CT提示肝胆胰未见明显异常,左肾小囊肿。心脏超声检查示主动脉瓣轻度返流。超声引导下肝组织活检病理检查示肝细胞轻度浊肿变性，肝窦轻度扩张, 肝细胞上弥漫分布含铁血黄素颗粒，汇管区炎症细胞浸润, 分布少量含铁血黄素颗粒,普鲁士蓝染色(+)(肝纤维分化期0期)(图1，图2)。皮肤活检病理检查示皮肤表皮萎缩, 色素细胞略增多，真皮浅层水肿，胶原纤维束部分变性，呈灰褐色条索状结构沉积、聚集，普鲁士蓝染色(-)(图3)。
图1 肝脏活检病理结果(HE染色，400×)
肝细胞轻度浊肿变性，肝窦轻度扩张, 肝细胞上弥漫分布含铁血黄素颗粒，汇管区炎症细胞浸润, 分布少量含铁血黄素颗粒
图2 肝脏活检病理结果(普鲁士蓝染色,400×)
肝纤维分化期0期
图3 皮肤活检病理结果(HE染色，400×)
皮肤表皮萎缩, 色素细胞略增多，真皮浅层水肿，胶原纤维束部分变性，呈灰褐色条索状结构沉积、聚集，普鲁士蓝染色(-)
诊断：地中海贫血继发性血色病合并糖尿病
治疗：予诺和灵R针及诺和灵N针降糖，血糖下降后改优泌林70/30针联合阿卡波糖片降糖。甲磺酸去铁胺针 0. 5g，2次肌注，与铁螯合增加铁排泄等。
随访：患者出院后铁螯合治疗4个月后因注射不便而停用,一直使用胰岛素降糖治疗。出院5个月后门诊复查血清铁 262.58 μg/dl，血清铁蛋白 700.56 μg/L，HbA1C 4.8%。
病例讨论
血色病是指铁在组织器官过量沉积并导致器官结构功 能受损的疾病,分为原发性血色病和继发性血色病，前者又 称遗传性血色病，是位于第6号染色体短臂上的基因突变， 引起小肠上皮细胞对食物中的铁吸收增加所致的先天性铁代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病，是北欧白人中最常见的遗传性疾病，其人群中的发病率可达1/200，在我国较为少见。而后者是铁利用障碍或摄人过多、溶血性贫血、多次大量输血、肝病和转铁蛋白缺乏等导致铁在组织器官过量沉积所引起，国内已有报道。
地中海贫血、遗传性球形细 胞增多症等贫血性疾病除了可能因需要多次大量输血而导致铁过载外，其疾病本身也可导致铁过载。目前研究认为这些贫血性疾病发生铁过载的病理生理机制可能与Hepcidin 的表达减少有关。
Hepcidin(或可译为“铁调素”)是2000年从血液中分离纯化出的一种由肝细胞产生的含25个氨基酸 的抗菌多肽，被认为可能是一种调节体内铁稳态的关键物质，作为抑制小肠铁吸收和抑制巨噬细胞、肝细胞铁释放的负调控因子,其产生的上调因素是铁和炎症细胞因子，下调因素是缺氧。贫血和缺氧使Hepcidin表达减少，机体通过小肠代偿性吸收过多的铁来满足造血需要，因而造成铁过 载。而铁是脂质过氧化反应促进剂，游离铁参与氧化反应，产生氧自由基，形成的氢氧基闭针对糖类、蛋白质和DNA， 形成脂质过氧化物，引起细胞慢性毒性和DNA损害。
继发性血色病的临床和病理表现与原发性血色病相似，涉及的重要脏器损害包括皮肤、肝脏、心脏、脾脏及胰腺，甲状腺、垂体、性腺等内分泌腺体也可累及。其临床表现主要为皮肤呈青铜色或铁灰色色素沉着、关节炎、肝大、肝硬化、糖尿病，其次为性腺、甲状腺、肾上腺等内分泌腺体功能减退及充血性心力衰竭等多脏器功能损害。肝活检发现肝细胞上弥漫分 布含铁血黄素颗粒,普鲁士蓝染色( + )，明确了铁在肝组织中的沉积。其中皮肤色素沉着、肝大、糖尿病为其典型三联征。近一半患者在诊断血色病时已存在糖尿病，并且血色病患者发生糖尿病的风险是普通人的7倍。
血色病导致糖尿病的机制目前认为主要是铁质大量沉着于胰腺，直接导致胰腺破坏和β细胞功能损害;由于铁对氧自由基生成的催化 作用，大量的氧自由基导致胰岛β细胞的氧化应激进而β细胞凋亡，胰岛素分泌减少;同时铁可以直接导致胰腺胰岛素抵抗,还可以损害肝脏功能继发胰岛素抵抗，这些因素共同 作用而诱发糖尿病。本例患者主要损害在胰腺，胰岛素、C 肽释放试验提示胰岛素分泌曲线低平、胰岛素分泌不足，证实了铁过量沉积对血色病患者的胰岛β细胞功能的损害。
原发性血色病最有效的治疗方法为放血治疗。放血越早、次数越多，效果越好,生存率可明显提高。而对于继发性血色病，尤其是贫血患者、输血依赖性铁过载患者，显然不能用放血治疗。铁螯合疗法为其提供了另一条去铁途径。
铁螯合治疗是螯合剂与铁形成复合物，促进铁的排泄，能清除血浆非转铁蛋白结合的铁离子，移出细胞内过量的铁离子，来保持或恢复体内铁离子达一个安全的水平。
目前临床上应用的铁整合剂有3种：去铁胺(deferoxamine, DFO)、去铁酮(def- eriprone, DFP)和去铁斯若(deferasirox，DFX)。DFO 最早应用 于临床，价格较低，疗效确切，但由于需持续非胃肠道给药，使得很多患者最终放弃了治疗，本例患者也不例外。DFP和 DEX均为口服铁整合剂，口服铁螯合剂使患者治疗的依从性 得到极大提高。对于去铁治疗的目标值,美国、加拿大等国的专家已经达到共识，即一旦开始治疗，血清铁蛋白应维持在1000 μg/L以下。由于铁沉着对胰腺的直接损害，血色病继发的糖尿病常为胰岛素依赖型，随着病程的发展，糖尿病也逐步加重，糖尿病的治疗唯一方法是胰岛素。积极采取措施去 除铁的沉积，可以控制疾病的进展，使其相应症状有所改善。
