氧气是绝大部分已知生物化学反应所共同使用的底物,其重要性甚至超过ATP及NADH【1】。在漫长的进化过程中,光合作用带来的氧浓度上升是地球生态环境改变的重要转折点。氧能促进多种多样的化学反应,同时也能给末端电子受体提供能量。然而,氧浓度增加也能带来有毒自由基的产生。因此,氧浓度的益害平衡对不同生命形式能产生显著进化压力。
人体细胞能感受并适应不同氧浓度变化。人类的生存环境可从海平面21%的氧环境到海拔四千多米11%的氧环境,也能在珠穆朗玛峰5%氧浓度的大气环境下呼吸。进化过程中,高海拔人群中存在适应性通路的遗传选择,而大部分这些研究都集中在经典的vHL-PHD-HIF氧感受通路,这也是自然选择的例子之一。有意思的是,即使在同一海拔水平,血氧浓度能从动脉(100mmHg)显著降到静脉(40mmHg)水平,这提示人体存在特定的细胞程序来调控氧浓度波动。
过去,关于氧张力 (oxygen tensions) 的大部分研究都集中在缺氧诱导因子 (HIF) 和活性氧自由基 (ROS) 途径。而我们对于感受氧张力变化的人体基因及通路的细胞分子程序了解不清。
为回答这个问题,2020年4月6日,来自美国哈佛大学医学院、霍华德休斯医学研究所、Broad研究所及麻省总医院Vamsi Mootha实验室的研究人员在Cell杂志上在线发表了题为Genetic screen for cell fitness in high or low oxygen highlights mitochondrial and lipid metabolism的研究论文,通过CRISPR筛选技术,系统鉴定了人体基因和通路水平对高低氧环境(即21%、5%及1%O2)的细胞健康(cell fitness)水平的变化,揭示了参与氧感受、代谢的基因及通路 (图1)。
图1. CRISPR筛选鉴定出参与适应氧张力的基因
人体不同组织的氧浓度可从大肠内腔不到1%的氧浓度到气管21%的氧浓度。因此,本文主要集中在1%、5%及21%的氧浓度进行研究 (图2A)。图2B表示的是本文的遗传筛选方法。研究人员使用Brunello库所含的2万个基因、近8万gRNA对K562 KO细胞进行15天的筛选,通过基因集富集分析发现,选择性感应高氧张力的基因集主要是线粒体氧化磷酸化途径,而感应低氧张力的主要基因集是过氧化物酶体途径。
图5. 不同氧张力条件下,使用饱和和不饱和脂肪酸处理HEK293 WT及KO细胞系
图7. 本文模型:低氧状态下SCD产生的毒性可通过三种机制得到缓冲:(1)脂质液滴形成;(2)溶血磷脂清除;及(3)本文提示的过氧化物酶醚脂合成。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.029
参考文献
1. Raymond, J., and Segre, D. (2006). The effect of oxygen on biochemical networks and the evolution of complex life. Science 311, 1764–1767.
2. Yang, J., Jin, Z.B., Chen, J., Huang, X.F., Li, X.M., Liang, Y.B., Mao, J.Y., Chen, X., Zheng, Z., Bakshi, A., et al. (2017). Genetic signatures of high-altitude adaptation in Tibetans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, 4189–4194.
3. Piccolis, M., Bond, L.M., Kampmann, M., Pulimeno, P., Chitraju, C., Jayson, C.B.K., Vaites, L.P., Boland, S., Lai, Z.W., Gabriel, K.R., et al. (2019). Probing the Global Cellular Responses to Lipotoxicity Caused by Saturated Fatty Acids. Mol. Cell 74, 32–44.
4. Kamphorst, J.J., Cross, J.R., Fan, J., de Stanchina, E., Mathew, R., White, E.P., Thompson, C.B., and Rabinowitz, J.D. (2013). Hypoxic and Ras-transformed cells support growth by scavenging unsaturated fatty acids from lysophospholipids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 8882–8887.
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