来自循证医学的启示--优化血糖管理策略应提倡“REACH”原则

来源：365糖尿病网

        一年来，我们对几项强化降糖研究（ACCORD、ADVANCE、VADT研究等）结果进行了大量探讨。美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国糖尿病学会（ACCF/AHA/ADA）发表了联合声明。经过探讨，糖尿病患者血糖管理应遵循的总原则逐渐清晰，例如应重视危险因素的全面管理、注重血糖管理策略、预防低血糖、把握血糖干预时机等方面。结合临床研究证据与临床经验，可有效地指导临床实践。
    强化降糖研究假设：控制HbA1c至接近正常是否能带来心血管益处
    临床试验设计是基于实践和研究中的经验与假设，强化降糖的临床研究就是基于“控制HbA1c至接近正常会带来心血管益处”的假设而进行设计。近年多项临床研究设计均以此为目的，仅检测HbA1c与心血管终点的关系。要验证上述假设需平衡其他心血管危险因素的影响，但任何治疗策略都很难只影响HbA1c而不影响其他危险因素，这是临床研究设计固有的局限，往往造成临床研究无法获得理想答案。如ACCORD研究中，由于强化组受到低血糖发生率高、体重增加等因素的干扰，使得该研究无法明确将HbA1c降至6.4％能否进一步改善心血管终点。
    临床研究的大量信息需要我们从不同侧面进行分析，而不是局限于“HbA1c的降低能否带来心血管益处”这一简单因果关系。
    全面优化血糖管理：走出过分关注血糖水平的误区
    大量有关血糖控制与心血管受益的讨论令人非常关注血糖水平，但糖尿病并非简单的血糖升高，而是一种具有复杂发病机制和病理生理学变化的疾病，其治疗也不是单一地将血糖降至正常那样简单。临床实践与临床研究的不同之处在于，临床实践更需从全局考虑患者情况，制定综合、个体化的目标和方案。
    去年12月，在上海举行的《糖尿病新动态》编委会上，与会专家总结了糖尿病管理过程中应遵循的原则，包括危险因素管理（Risk Factor Management）、早期血糖干预（Early Intervention）、全面血糖控制（All－sides Glucose Control）、合理联合用药（Combination Rationality）以及预防低血糖（Hypoglycemia Prevention），简称“REACH”原则。
    “REACH”原则：以循证医学为指导，充分结合临床经验，遵从个体化原则
1、 管理危险因素
    单纯降糖对糖尿病微血管并发症作用明确，但目前尚无大血管并发症的肯定证据。肥胖、血脂异常、高血压等是糖尿病发病的危险因素，糖尿病发生后又成为并发症发生的危险因素。因此，危险因素的管理需贯彻于从预防糖尿病到预防糖尿病并发症的始终。积极的生活方式干预是预防糖尿病及其并发症的有效策略，生活方式干预无法控制的危险因素则应积极进行药物干预。
    多重危险因素干预最成功的尝试是丹麦STENO-2研究，该研究仅用160例样本便证实，全面强化干预血脂、血压、血糖可带来良好的心血管益处。研究结束时，强化治疗组心血管及微血管事件发生率下降约50％。而平均13.3年的随访结果更给人带来惊喜，各项终点均持续获益。
    国内外指南均对危险因素干预制定了明确的标准，全面管理危险因素是行之有据和有效的。
2、 把握血糖干预的最佳时机
    糖尿病是进展性疾病，大血管病变早在糖尿病发生之前就已开始，微血管病变也并非糖尿病阶段的特有现象。随着高血糖状态的持续和时间延长，血管病变逐渐加重且难以逆转。因此早期识别和治疗糖代谢异常具有重要意义。
    两大里程碑研究糖尿病控制与并发症试验（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）分别针对1型糖尿病和新诊断2型糖尿病患者进行设计和干预治疗，研究结束时均未获得显著的大血管益处，所幸在后续随访阶段两项研究均有进一步获益，且这种获益不依赖于HbA1C的持续降低，这一现象被称为“记忆效应”。
    与UKPDS中的患者不同，ACCORD、ADVANCE、VADT研究受试者的糖尿病病程分别为10年、8年和11.5年。对于高危患者，短期（3～5年）、激进的降糖治疗不能有效降低大血管事件发生率，甚至有不利影响，对此VADT研究副主席威廉·达克沃思（William Duckworth）在去年欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上表示，“我们不能期待奇迹的发生”。
    那么，血糖干预是否可以从血糖异常的更早时期开始呢？不论糖尿病前期概念的学术争论如何，糖尿病和心血管病的管理都将从二级预防向一级预防转变。糖尿病前期临床试验已积累了许多循征医学证据，证明此阶段进行积极干预对于预防糖尿病，乃至改善终点事件有积极作用，最为大家所熟悉的是大庆研究以及中国多中心糖尿病预防研究。
    2007年国际糖尿病联盟（IDF）颁布糖尿病预防共识后，美国临床内分泌医师学会于2008年颁布了糖尿病前期管理共识，强调应积极对糖尿病前期进行管理，生活方式干预无效时进行药物干预。2008年，阿卡波糖心血管评价（ACE）研究在中国启动，旨在观察使用阿卡波糖对心血管疾病合并糖耐量异常（IGT）患者进行干预能否降低再发心血管事件风险。
3、全面血糖管理
    自DCCT研究以来，大量研究对HbA1c的标准化进行了评价并分析了其与平均血糖的关系，由于HbA1c能很好地反映总体血糖水平而受到广泛认可，目前多数指南中的血糖控制标准仍关注HbA1c水平。但是，在追求HbA1c达标过程中也要关注患者的即时血糖水平以及血糖是否有较大幅度波动、是否存在低血糖等。
    不可否认，当前我们对于血糖波动的理解还不深入，血糖波动与终点事件的关系尚缺乏大型临床研究证据，血糖波动的定义与评价也没有统一标准。全球有几名学者一直致力于血糖波动研究，法国路易斯·莫尼耶（Louis Monnier）和英国切列洛·安东尼奥（Ceriello Antonio）在基础研究中发现，波动性高血糖较稳定性高血糖更能损伤内皮功能，提示血糖波动可能有独立于平均血糖水平之外损伤血管的作用。高血糖与心血管危险流行病学调查（DECODE）等流行病学研究也证实，心血管疾病死亡率与餐后2小时血糖的相关性大于空腹血糖。
    在临床实践中，应建立更全面的血糖概念，关注空腹血糖、餐后血糖、血糖波动、低血糖等所有血糖形式，才能达到安全有效的血糖目标，而不是仅仅强调HbA1c所代表的平均血糖水平。要兼顾降低餐后高血糖和减少低血糖的风险，将糖尿病并发症风险降到最低。
4、合理的联合用药
    多数糖尿病患者最终都需使用两种以上降糖药才能使血糖达到理想水平，至于降糖药如何搭配，有赖临床医师的经验，但很少有较大规模的临床研究来验证，因此目前仍缺乏可以参考的联合用药规范。
    ACCORD研究采用了与临床经验不一致的联合用药方案，强化降糖组联用3种以上降糖药的比例达到70％，结果使平均体质指数（BMI）为32 kg/m2的患者体重平均增加3.5 kg，近28％的患者体重增加10 kg以上。众所周知，肥胖本身也是心血管疾病危险因素，体重增加可能会进一步增加患者心血管危险。
    在有肯定的结论之前，我们仍需要尊重经临床经验验证的联合用药原则，在增强降糖效果的同时，尽量不增加或少增加药物副作用，包括低血糖、体重增加、水钠潴留等。宜使用不同作用机制的降糖药相互联合，以保证血糖安全达标。
5、预防低血糖
    低血糖的危害众所周知，尤其是在神经系统方面。在所有的大型临床研究中，强化降糖均伴随低血糖发生率的增加。DCCT研究中强化血糖控制组严重低血糖发生率是常规治疗组的3倍，相当一部分患者表现为未感知的低血糖。UKPDS研究10年后，强化治疗组发生1次以上严重低血糖的患者比例是2.3％，而常规治疗组为0.1％，接受胰岛素治疗的患者任一低血糖事件的发生率是36.5％。尽管目前尚无充分的证据，但ACCORD研究死亡率增加的可能原因中，低血糖最受关注。VADT研究也提示，低血糖是心血管事件危险因素之一。
    ACCF/ACC/ADA联合声明指出，一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生将血糖维持在正常范围所带来的益处。不同患者需设定不同的降糖目标，对于老年、有严重低血糖病史、有严重合并症和并发症的患者，甚至可以将HbA1c的目标值设为高于7.0％。
    总之，“REACH”原则是在大型研究结果的基础上扬长避短而制定的优化降糖策略，在实施过程中，应以循证医学为指导，充分结合临床经验，遵从个体化原则，同时注重血糖管理中的有机联系，从而改善糖尿病患者的临床预后。