【病例】高危型骨髓瘤：何时移植？还是不移植？

多发性骨髓瘤的诊断，需要查见克隆性浆细胞疾病以及骨髓瘤相关的器官功能异常，如高钙血症、肾功能不全、贫血及骨骼疾病¹。骨髓瘤发生自恶变前状态，即意义未明的单克隆性γ-球蛋白病²，该病可见于3-4%的普通人群³，每年进展为多发性骨髓瘤的比例为1%⁴。多发性骨髓瘤患者的预后，取决于几个因素，如年龄、体力状态、肾功能、疾病分期、β2-微球蛋白及细胞遗传学异常⁵。由于几种新的活性药物、新药联合应用及自体移植方面的进展，多发性骨髓瘤的治疗持续改善^6,7。根据遗传学及分子预后指标所做危险度分层方面的新信息表明，染色体异常如13号染色体长臂缺失[del13(q)]或13号染色体单体，以及t(4:14)(p16.3;q32) [t(4;14)]，均与预后差有关⁸。高危型的患者对大部分治疗反应差，无完全缓解（complete remission，CR）、生存率低下。即使进行激进性的治疗，这些患者的中位总生存期（overall survival，OS）也仅为3年⁹。因此，问题出现了：新药的最佳开始时间、后续使用、大剂量治疗的作用、自体移植或异体移植、何时治疗结束、巩固治疗及维持治疗的作用。

问题：

一名58岁白人女性发现贫血，血红蛋白7g/dL（正常为11.5-15.5）。患者做了结肠镜筛查并遵嘱服用铁剂。此后患者出现了视力模糊，就诊于验光师，发现视网膜出血，因此被介绍至眼科医师处做实验室检查，结果（括号内为参考值）发现血清总蛋白升高至15.8g/dL（6-8.4）、血清IgG为11,316mg/dL（717-1411）、肌酐水平处于1.4mg/dL（0.7-1.4）的交界值、IgA降低至22mg/dL（78-391）、IgM降低至13mg/dL（53-334）。血清钙为8.9mg/dL（8.5-10.5）的正常值。进一步检查，血清蛋白电泳及免疫固定电泳发现血清IgG-κ单克隆蛋白9.16g/dL。血清β2-微球蛋白升高（7mg/dL，正常为0.3-1.9），白蛋白降低（2.4g/dL，正常3.5-5.0），乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）位于正常范围（164U/L，正常为100-220）。全血细胞计数见白细胞为3.8×10³/μL（正常3.8-11.0），血红蛋白5.7g/dL（正常11.5-15.5），红细胞压积18.8%（正常36.0-46.0%），血小板152×10³/μL（正常150-400），外周血中浆细胞4%（见图1）。骨髓穿刺涂片（图2）及粗针活检（图3）浆细胞肿瘤性成分占全部骨髓中细胞成分的70%。粗针穿刺标本中做免疫染色，见CD138（syndecan-1）和κ轻链阳性、而CD79a（mb-1; Ig-α）、CD56（NCAM-1）、cyclinD1、ι轻链阴性的浆细胞数量显著增加。细胞遗传学见正常女性核型。骨髓标本分裂间期荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）分析见13号染色体单体（图4）及t(4;14)IgH/FGFR3融合（图5）。骨骼检查见T8椎体部分压缩性骨折。

根据Durie-Salmon分期¹⁰和国际分期系统（International Staging System，ISS）¹¹，该患者为III期、高危型骨髓瘤。患者接受了浓集红细胞输注。硼替佐米（bortezomib）、来那度胺（revlimid）、地塞米松方案（VRD）的治疗中，出现了中到重度的疲倦、腹泻、神经病变、味觉障碍及体重减轻等并发症。治疗后，血清单克隆异常蛋白降至0.16g/dL，尿中未测出单克隆蛋白。五个周期的治疗后，达到了极好的部分缓解。

这一高危型多发性骨髓瘤患者的处理过程中，出现了几个问题：

1、含硼替佐米方案的治疗是否为克服其高危型疾病所必需¹²？

2、如果患者最初未达到完全缓解，是否需要更改初始的治疗方案？

3、自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）或序贯自体干细胞移植（序贯移植或二次移植，是指包括使用两个周期的大剂量苯丙氨酸氮芥以及首次移植后数月内第二次干细胞输注）是否有助于改善其中位生存期、该方案是当前的标准方案吗？

4、对这一高危型疾病患者，尽管异体骨髓移植具有较高的治疗相关死亡率，但是否也可以考虑？

5、恰当的治疗终点是何时：完全缓解？无进展生存（progression-free survival，PFS）？还是到中位生存期？

6、最后，该患者最恰当的维持治疗是什么？

请继续关注。

本文将不断刊登来自全球各地血液肿瘤科专家意见。

请看来自：

1、乔治亚州亚特兰大埃默里大学医学院温希普癌症研究所 血液科及肿瘤内科，Sagar Lonial, MD 专家观点

2、意大利都灵，都灵大学血液病系，Federica Cavallo, MD, PhD， Antonio Palumbo, MD 专家观点

3、阿肯色州小石城阿肯色医科大学骨髓瘤研究及治疗中心 Sarah Waheed, MD和阿肯色州小石城血液病/肿瘤中心 Bijay Nair, MD , MPH 专家观点

4、俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州立大学血液病系，Craig C. Hofmeister, MD 专家观点

总结

尽管并非全部、但大部分专家对该例患者的治疗意见高度一致。识别及确定高危型疾病，看上去是治疗中最重要的第一步。这可以通过荧光原位杂交或基因表达谱来完成，一般包括的突变有17p，t（4；14）及t（14；16）。分子方面的表现可能可以通过更传统的特征来进行补充，如国际分期系统。治疗终点如应答率及完全缓解，可能并非完美的指标，可能仅在新制剂继续治疗后才能达到。无进展生存、总生存、完全缓解的持续时间是更加合适的终点。

骨髓瘤的传统治疗，如烷化剂及皮脂激素，对于高危型疾病无效。较新的蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物联用，对于高危型疾病很重要。硼替佐米对于可以进行移植的患者可以克服高危型特征，如t（4；14）。新颖的三药联合应用，如硼替佐米/来那度胺/地塞米松或类似的联用方案，倾向于用作诱导治疗。鉴于该患者的年龄及危险分组，所有的专家都会选择这样的联合诱导治疗，并进一步应用苯丙氨酸氮芥为主的大剂量治疗和自体干细胞移植作为标准方案。根据法国骨髓瘤协作组的结果和其他数据，对序贯性自体干细胞移植方面也有支持者。对硼替佐米/来那度胺/地塞米松反应性不好后，其他诱导方案也可考虑。

本文中所给出的最有力建议可能是对这一高危型骨髓瘤患者在自体移植后需要继续维持治疗。硼替佐米可以皮下应用并结合低剂量来那度胺，以降低神经系统病变，从而维持患者生活质量并降低毒性。专家赞同这些药物不仅应该用于诱导，也应持续用于治疗的进行期。有些专家提出，在首次复发时应考虑异体移植，但一般认为是试验性的；治疗相关的发病率及移植物抗宿主性的并发症使得这一方案吸引力不大。

五个周期的诱导治疗后重复骨髓活检/抽吸，见正常的造血成熟现象且无浆细胞骨髓瘤累及的形态学证据。骨骼检查阴性。后来患者通过非格司亭（filgrastim）和普乐沙福（plerixafor）进行了干细胞动员，收集了11.2*10⁶/kg的CD34阳性细胞。患者接受了200mg/m²苯丙氨酸氮芥的大剂量化疗及自体造血前体细胞移植。其恶心、呕吐及电解液异常得以控制。全血细胞减少通过红细胞及血小板输注治疗。患者发生粘膜炎症及中性粒细胞减少性发热。血培养阴性。患者开始静脉应用抗生素及针对粘膜炎症的止痛药。后来的随访发现随骨髓成熟而康复。发热及粘膜炎症也得以解决。恶心通过泼尼松而改善。患者可以耐受其复发前的药物治疗，并可以摄入足量的流质。

出院后，患者出现了显著的疲倦、厌食、气短、心悸及心动过速。充血性心力衰竭及射血分数下降至50%表明患者发生了心肌病。这是由于化疗的药物所致，还是干细胞移植所致，又或者是并发病毒感染所致，尚无法确定。通过后来的药物治疗，患者康复，超声心动图尚射血分数增加至45%。患者无心功能衰竭的证据，但上楼时仍有轻度气短。无心律不齐。患者症状改善后，回复至全日工作的状态。5个月里，患者体重减轻了70磅。其他意料之中的毒性也康复了。

患者移植后4.5个月时开始来那度胺维持治疗（10mg/天）。由于白细胞减少，移植后10.5个月时来那度胺的剂量降低至5mg/天。移植后25个月时，患者仍完全缓解且在用来那度胺维持治疗。患者对来那度胺的治疗没有其他显著副作用。

最近两个关于干细胞移植后来那度胺维持治疗的实验表明无进展生存得以改善^33,34。一项是关于细胞遗传学异常的研究，正在进行中³³，另一研究则是关于不良的细胞遗传学表现，如t（4；14）及17p缺失，更常见余来那度胺治疗组；随机分组接受来那度胺维持治疗的患者相对于接受安慰剂的患者来说，具有13q缺失者具有更高的3年无进展生存³⁴。另一项最近对不适于干细胞移植患者进行的双盲、III期、多中心、随机实验中，来那度胺被作为诱导治疗及维持治疗的组成部分，显著改善了无进展生存⁴⁸。关于总生存期的获益，可能回在较长随访的来那度胺维持治疗研究中有所发现⁴⁹。

参考文献：略。

图1.外周血涂片（×50，瑞氏染色）见正常红细胞性贫血，伴红细胞形成显著缗钱状，可见浆细胞。

图2.骨髓抽吸涂片（×50，瑞氏染色）可见非典型浆细胞显著增加，伴大小不等的红细胞，偶见伴显著核仁或双核的不成熟型（图中未示）。

图3.骨髓粗针活检（×20，苏木素伊红染色）见老化的细胞数量增加（约60%）、伴造血细胞三系均成熟减少，伴核仁的非典型性及未成熟性浆细胞显著增加、约占骨髓细胞数量的70%。免疫组化染色（图中未示）见浆细胞CD138和κ轻链阳性，而ι轻链、CD56、CD79a、cyclinD1阴性。

图4.分裂间期荧光原位杂交见一个细胞中有两个来自正常着丝粒的蓝色信号、一个来自特异性位点13q14（Rb1）探针的红色信号，一个来自13q34（LAMP1）探针的绿色信号。这一信号模式代表13号染色体三体。

图5. 分裂间期荧光原位杂交见一个细胞具有来自特异性位点14q32（IgH）探针的绿色信号、来自4p16（FGFR3）探针的橙色信号以及两个信号接近后的融合。这一信号模式代表t(4;14)(p16;q32)。