3月18日，《新英格兰医学杂志》（N EnglJ Med）连刊3篇脓毒症休克复苏治疗相关文章，分别探讨了基于方案的早期目标导向性治疗（EDGT，ProCESS研究）、高目标血压（SEPSISPAM试验）及白蛋白联合晶体液复苏（ALBIOS研究）对患者近期死亡率的影响。面对3项研究无一例外的阴性结果，很多临床医生倍感疑惑：脓毒症休克液体复苏，我们究竟该怎么做？海量的循证医学证据，我们应如何取舍？
下面特邀北京大学人民医院安友仲教授及北京协和医院杜斌教授进行深度点评，同时与大家分享他们对循证医学的认识和理解。
Q1.复苏治疗方案，EDGT是否更胜一筹？
背景
在2001年的世界危重病医学会联盟（WFSICCM）大会上，美国学者里弗斯（Rivers）的报告轰动全场。其具有里程碑意义的EDGT协作组研究结果，引导脓毒症管理迈入了EDGT时代。
该随机研究采用单中心设计，共纳入263例严重脓毒症或脓毒症休克患者，主要终点设置为72小时患者院内死亡率。研究显示，EDGT组（130例）与标准治疗组（133例）患者的院内死亡率分别为30.5%和46.5%（P=0.009）。
与标准治疗组相比，EDGT组同期平均急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ（APACHEⅡ）评分显著较低，表明患者器官功能障碍程度较轻。Rivers等据此得出结论，就疾病转归而言，上述患者可从EDGT中显著获益。
对于Rivers等研究结果的普适性及治疗方案细节，学界一直存在争论。但随着对脓毒症早期识别及早期大量液体复苏认识的不断深入，这一常见且危及生命的疾病的转归不断得到改善。
针对前述研究给人们留下的疑问，一项新的更大规模（1341例）、多中心随机研究――美国早期脓毒症休克方案化治疗（ProCESS）研究给出了新的证据。
研究表明，虽然传统复苏治疗、基于方案EGDT及基于方案标准治疗3种复苏策略在中心静脉压和血氧监测以及静脉输液、升压药、强心药和输血的使用方面具有显著差异，但与传统复苏策略相比，基于方案复苏策略并不能改善脓毒症休克患者的临床转归。无论是主要终点（60天院内死亡率）还是次要终点（患者远期死亡率及器官支持需要），均未显示出显著差异。
美国马萨诸塞大学医学院利利（Lilly）教授在同期述评中指出，ProCESS研究为脓毒症休克的早期治疗提供了革命性的证据与指引，再次开启了脓毒症管理的新纪元。他认为，相应临床指南应进行更新，取消对中心血流动力学监测的要求，而更加重视低成本、低风险且同等有效的替代诊治措施。
“我们应抓住真正的治疗要点”，美国梅奥医院法默（Farmer）教授在接受媒体采访时说到，“脓毒症休克复苏的四大要点分别是及时诊断（首要步骤）、积极治疗（控制感染）、液体使用（改善灌注）以及综合治疗。”
Q2.目标平均动脉压，标准如何设定？
背景
拯救脓毒症运动（surviving sepsiscampaign，SSC）指南推荐，脓毒症休克复苏治疗初期，目标平均动脉压（MAP）应≥65mmHg。该项推荐基于数项小规模研究结果而提出，证据质量较低（C级证据）。
然而，SSC指南同时强调：对于动脉粥样硬化或既往高血压患者，更高的目标MAP可能更有益处。因此，2001-2010年间，《新英格兰医学杂志》及《柳叶刀》等发表的多项脓毒症休克复苏相关大规模、前瞻性、随机对照研究中，常可见患者纳入试验24h内MAP为（75～95）mmHg。
另有一项大规模、回顾性研究显示，维持肾功能所需要的MAP应＞75mmHg。此外，一项慢性动脉高血压生理机制研究表明，高血压可引起脑血流自身调节曲线右移，因此更高的目标血压可能更为合适。综上所述，脓毒症休克复苏治疗的有效目标MAP范围究竟为何，一直未有定论。
为进一步探明SSC推荐的目标MAP与更高目标MAP何者更为有效，法国与德国联合开展了脓毒症与平均动脉压（SEPSIS PAM）试验。
研究采用多中心、开放标签设计，所纳入的776例脓毒症休克患者随机接受目标MAP为（80~85）mmHg（高目标组，388例）或（65~70）mmHg（低目标组，388例）的复苏治疗，主要终点为患者28天死亡率。
结果显示，两组间主要终点无显著差异，但与低目标组相比，高目标组房颤发生率显著较高。就伴慢性高血压者而言，与低目标组相比，高目标组患者较少需要肾脏替代治疗。研究者最终得出结论：脓毒症患者复苏治疗，目标MAP高低并不影响其近期死亡率。
加拿大英属哥伦比亚大学圣保罗医院罗素（Russell）教授在同期述评中指出，该研究有一个安全性问题不容忽视。高目标MAP组患者的房颤风险增加，而房颤与卒中风险增加独立相关，但很遗憾研究者并未对后者进行评估。
该研究的临床启示在于：首先，脓毒症休克患者并无常规设定高目标MAP的指征；其次，对于高血压患者而言，高MAP目标可能减少肾损伤风险及肾脏替代治疗需要；最后，取决于患者的具体情况，脓毒症休克的目标MAP也有所不同。
美国韦克森林大学浸会医学中心布卢姆斯坦（Blumstein）教授则在媒体访问时特别强调了该研究的高血压患者亚组分析结果，他指出：“虽然无法解释为何较低肾脏替代治疗率未对患者院内死亡率、住院时间造成影响，但设定更高的目标血压或许是合理的。”
Q3.复苏液体选择，白蛋白扮演何种角色？
背景
人血白蛋白用于提高血浆胶体渗透压及扩充血容量已有几十年的历史。然而，1998年的科克伦（Cochran）损伤组白蛋白研究综述报告，对于重症患者而言，与应用晶体液相比，白蛋白可能具有潜在危害。后续多项荟萃分析结果各异，未能达成一致结论。鉴于前述情况，生理盐水与白蛋白液体评价（SAFE）研究应运开展。
SAFE研究纳入6997例重症监护病房（ICU）住院患者，随机接受为期28天的4%白蛋白（白蛋白组，3497例）或生理盐水（生理盐水组，3500例）血管内液体复苏。主要终点为28天内任何原因死亡。
结果显示两组患者主要终点无显著差异，但严重脓毒症患者亚组分析显示，与生理盐水组相比，白蛋白组患者的28天死亡相对风险较低（P=0.06）。
SAFE研究结果验证了重症患者应用白蛋白的安全性，但对于脓毒症患者而言，是否能够从白蛋白复苏治疗中获益，仍待进一步研究验证。考虑到白蛋白自身的生物化学特性，其对重症脓毒症患者似乎具有潜在治疗益处。
为验证严重脓毒症患者应用白蛋白的有效性，意大利学者发起了多中心、开放标签、随机对照研究――ALBIOS研究。
该研究纳入100个ICU中1818例严重脓毒症患者，随机分配至20%白蛋白联合晶体液治疗组或单纯晶体液治疗组。主要终点为患者28天内任何原因死亡；次要终点为90天内任何原因死亡，器官功能障碍者的数量和功能障碍程度，ICU住院时长及住院时长。结果显示，两组间总液体日用量、主要终点及次要终点均无显著差异。
研究通讯作者加蒂诺尼（Gattinoni）指出，对于争论已久的严重脓毒症患者应用人血白蛋白的有效性和安全性问题，ALBIOS研究提供了全新的证据。值得一提的是，与SAFE研究不同，本研究中1121例脓毒症休克患者的亚组分析显示，白蛋白组患者90天死亡率显著低于晶体液组，而非休克患者的亚组分析结果却恰恰相反（但无统计学意义），可见脓毒症患者应用白蛋白的临床获益仍须进一步研究验证。
上述三项近期研究的结果，仍然为我们留下很多未解之谜。对于脓毒症管理的研究，医学界还有很多工作要做。或许，专注于早期识别、抗生素及液体等基础而非技术或特效药，才是对那些一直困扰我们的问题的正确回答。
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