患者男性，39 岁，因 "131I 治疗后 56 天，呃逆 10 天，全身肌震颤伴发热 4 天 " 入院，患者于 2012 年 6 月在外院查甲状腺功能及相关抗体示：FT3 16．64 pg／ml(正常参考范围 3．1～6．8，下同)，FT4 41．66 pg／ml(12～22)，sTSH 0．005 mIU／L(0．27～4．20)，甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb)>600 IU／ml(0～34)，促甲状腺素受体抗体 (TRAb)2．65 U／L(0～1．75)，甲状腺球蛋白抗体 (TgAb)536．4 IU／ml(10～115)，诊断为 "Graves 病"，遂于 2012 年 6 月 6 日行
于 2012 年 7 月 19 日因 "头晕、乏力" 就诊于当地县医院，查甲状腺功能三项示：FT3 20．43 pg／ml(2．5～3．9)，FT4 69．3 pmol／L(7．5～21．1)，TSH0．01 mlU／L(0．43-5．6)；肝功能示：谷丙转氨酶 (ALT)90 U／L(5～40)，谷草转氨酶 (AST)75 U／L(8～40)。诊断为 "(1)Graves 131I 病治疗后；(2) 肝功能异常 "，先后予以" 普奈洛尔、比索洛尔减慢心率，还原型谷胱甘肽保肝，氯化钾缓释片补钾，兰索拉唑、莫沙必利护胃 " 等对症治疗。
7 月 22 日出现呃逆，并进行性加重，7 月 23 日发展为顽固性呃逆，由于用常规药物不能抑制，遂在 7 月 22 13 至 7 月 31 日先后多次肌肉注射抗精神病药物异丙嗪 7 支 (25 mg／支，最高使用剂量 50 mg／次) 和氯丙嗪 2 支(25 mg／支，25 mg／次)；氟哌噻吨美利曲辛片 10．5 mg，qd×1 天；并嘱患者于药店自购氟哌啶醇，起始 2 mg，qid，后改为 4 mg，qid，截止于 8 月 1 日共服用 36 片(2 mg／片)。
7 月 29 日先后开始出现四肢静止性震颤、全身肌痉挛状态、嘴角流涎、吞咽困难、饮水呛咳、言语不利、大汗淋漓、心动过速、发热 (体温最高达 38．5℃)、恶心、呕吐等症状，当地经治医师考虑为 "甲状腺功能亢进(甲亢) 危象"，仅予以地西泮镇静，阿普唑仑安眠等对症治疗，并继续肌肉注射异丙嗪，患者顽固性呃逆未见明显改善，全身四肢静止性震颤及肌痉挛状态进行性加重，于 2012 年 8 月 2 日转诊我科。
患有甲亢病史 6 年，先后不规律服用 "他巴唑、心得安" 等药物，无神经系统疾病史。入院查体：体温 38℃，脉搏 149 次／min，呼吸 32 次／min，血压 100／78 nlnl Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，神志清楚，定向力尚可，精神萎靡，对答切题，面具面容，表情呆滞，自主体位，步行入科。
口唇略显紫绀，甲状腺 I 度对称性肿大，质地软，活动度一般，无压痛，上下极可触及轻微震颤，局部皮肤无红肿，颈部未闻及血管杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率 149 次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，关节正常，双下肢无浮肿．四肢肌力正常，四肢静止性震颤，全身肌痉挛状态，双侧肱二、三头肌腱反射 (++++)，双侧膝、跟腱反射 (++++)，双侧 Babinski 阳性。辅助检查结果：FT3>30．8 pmol／L(3．2～8．0)，FT4 108．92pmol／L(9．11～24．5)。
诊疗思路及随访经过：因患者出现了四肢静止性震颤、全身肌痉挛状态等椎体外系亢进的神经系统症状，单用甲亢危象不能解释，考虑合并神经系统疾病的可能性大。患者有高热，虽无头痛，无喷射性呕吐，脑膜刺激征阴性，但为排除颅内感染引起发热所致的椎体外系亢进症状．遂进一步行头颅 MR，结果示：颅内未见明显异常，故基本排除颅内感染、出血、梗死等情况。
患者在当地医院大剂量联合使用异丙嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨美利曲辛等抗精神病药物后出现四肢静止性震颤、全身肌痉挛状态、口角流涎、吞咽困难、饮水呛咳、言语不利、发热、心动过速、多汗、恶心、呕吐等严重不良反应，考虑为抗精神病药物使用过当所致以椎体外系亢进为主要症候群的恶性综合征。入院诊断为 "(1) 恶性综合征；(2)Graves 病
予以立即停用异丙嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨美利曲辛等抗精神病药物．密切监测患者生命体征，仅予 "丙基硫氧嘧啶 (15 mg，qid，口服) 抗甲亢症状，普奈洛尔减慢心率，环磷腺苷营养心肌，异甘草酸镁保肝，氯化钾溶液补钾" 等对症处理，未予其他特殊治疗。入院后第 3 天，患者未再诉呃逆，四肢静止性震颤、全身肌痉挛状态等症状有所缓解，体温恢复正常，吞咽困难、言语不利等明显改善，心率由入院时的 130～140 次／min 降至 90～100 次／min。
2012 年 8 月 6 日复查肝功能：ALT 153 U／L，AST 80 U／L，予停用对肝功能损伤较大的丙基硫氧嘧啶，改为甲巯咪唑片 10 mg，bid，口服，并加用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等保肝。2012 年 8 月 10 日，患者入院后第 8 天，入院时症状已完全缓解，病情好转出院，出院时复查肝功能：ALT469 U／L，AST 189 U／L，甲状腺功能：FT3 14．3 pmol／L，FT4 83．62 pmol／L，TSH 0．006 mlU／L，由于肝功能进行性损害，考虑为抗甲亢药物应用所致，嘱患者停用甲巯咪唑。
出院后随访情况：2012 年 12 月 10 日我院门诊复查肝功能：ALT 30 U／L，AST 18 U／L，甲状腺功能：FT3 15．35pmol／L，FT4 36．99 pmol／L，TSH 0．006 mIU／L，TPOAb>1 300 U／ml(0．60)。2012 年 12 月 14 日在本院核医学科行
讨论
恶性综合征 (neuroleptic malignant syndrome，NMS) 是一种由抗神经阻滞药所致的少见的、严重不良反应。其发生率大约为 0．07％一 2．2％，病死率高达 15％～25％。主要表现为：运动异常 (运动迟缓、肌肉僵硬)，自主神经功能紊乱(血压不稳、多汗、心动过速、高热)，实验室检查(CK、肝酶、白细胞计数等升高) 等。早期发现、及时治疗，多数预后良好；若处理不当，则易造成死亡。
恶性综合征由法国学者 Delay 早在 1960 年因使用氟哌啶醇而首次提出，并于 1968 年被 Delay 与 Deniker 在《临床神经病手册》中首次描述为抗精神病药所致恶性症状群。其发生的病理生理机制尚不明确，下丘脑黑质纹状体中多巴胺 D2 受体封锁导致大脑多巴胺活动减少通常被认为是一个潜在的原因。
2011 年 Gurrera 等与会的一项国际会议．用德尔菲法结合近期文献报道并综合参考既往 12 个版本 NMS 诊断标准，就其诊断标准达成一致为：(1)在过去的 72 h 内使用多巴胺拮抗剂或停用多巴胺兴奋剂；(2)高热 (体温多次测量≥38℃或≥100．4F)；(3) 肌肉强直；(4)精神状态的改变 (意识状态下降或模糊)；(5) 肌酸激酶升高(至少达到正常上限值的 4 倍)；
(6)自主神经系统功能紊乱，符合以下症状中的至少两项：①血压升高 (收缩压或舒张压≥25％正常值) 或血压波动 (24 h 之内，舒张压变化>／20 mm Hg，收缩压变化／>25 mm Hg)；②多汗；③尿失禁；(7) 代谢亢进：心率加快(／>25％正常值)、呼吸急促(≥50％正常值)；
(8) 传染性疾病、中毒性疾病、新陈代谢性疾病及神经病学疾病等的诊断检查均为阴性；本例患者有明确使用异丙嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌噻吨美利曲辛等典型抗精神病药物史，在反复使用抗精神病药物期间 72 h 内出现高热 (体温最高达 38．5℃)，肌肉强直 (肌痉挛状态)，伴大汗淋漓，口角流涎，心动过速 (149 次／min)，呼吸急促等自主神经功能紊乱症状，既往无神经系统疾病史，查头颅 MR 未见异常，排除了颅内感染、出血、梗死的可能，基本符合恶性综合征的诊断标准。
由于该患者在发病 2 个月前曾行
且患者在当地县医院复查的 FT3、FT4 值较在 2012 年 6 月 6 日第一次行
转我院就诊后，在基本排除颅内感染和甲亢危象后，结合服用抗精神病药物史，及时作出了恶性综合征的判断，立即停用此类药物应用，仅予以减慢心率，保肝，补钾，保心，抗甲亢症状等对症支持处理后，3 天后症状即明显缓解。
对于引起恶性综合征的原因，查阅近 10 年国内外文献意见不一，目前考虑的危险因素主要包括以下方面：(1) 家族易感性：Suzuki 等的研究发现 NMS 有家庭聚集现象，有基因易感素质，D2 受体基因 TaqIA 的多态性与易发生恶性综合征有关。
(2)精神和躯体状况因素：兴奋躁动，不规律的日常生活，紧张症，躯体的衰竭，脱水，营养不足，摄入减少等。(3)既往患有神经系统疾病：精神分裂症、躁狂和躯体疾病所致的精神障碍 (如谵妄和痴呆)。(4) 药物因素：使用大剂量高效价的第一代抗精神病药物治疗，抗精神病药物剂量增加速度过快，多种抗精神病药物联合使用及使用肠胃外方式给药 (静脉注射或肌肉注射)。(5) 环境因素：高温、高热环境可增加 NMS 的危险性。(6)锂盐的毒性作用。
本例涉及多个危险因素：①联合用药 (氟哌啶醇、异丙嗪、氯丙嗪、氟哌噻吨美利曲辛)；②使用高效价抗精神病药物 (氟哌啶醇)；③药物剂量增加速度快 (氟哌啶醇由 2 mg，qid，口服至 4 mg，qid，口服)；④使用肠胃外方式给药 (多次肌肉注射异丙嗪和氯丙嗪 2 支)：⑤环境因素 (7 月发病，当地 7 月为高温天气)。这一系列危险因素都可促进恶性综合征的发生，所以及早避免此类危险因素，加以警惕，并避免滥用抗精神病药物，可有效避免恶性综合征的发生。
在本例的治疗经验上．主要是详细追问患者相关致病危险因素的服药史，在排除颅内感染、出血、梗死等情况后，及早考虑了恶性综合征的诊断。治疗上及时停用抗精神病药物，同时予以减慢心率，保心，护肝，补钾，抗甲亢症状等对症支持处理，并未予特殊治疗方案。临床中在应用抗精神病药物治疗时，若出现高热、神经系统症状时应警惕发生恶性综合征的可能，及时停用抗精神病药物。
在本例中，若仅考虑患者高热、精神异常等症状为甲亢危象引起，为了单纯缓解神经系统症状，继续加大镇静、抗精神病药物剂量，将导致病情恶化，雪上加霜。另外，本例患者患有甲亢基础疾病，躯体处于高代谢状态，存在兴奋、躁动、失眠、体温高、多汗、脱水状态，这些都是恶性综合征的高危诱发因素，至于甲亢与恶性综合征的发生有无直接关联，目前尚不能明确，有待科研进一步证实，在临床中，对甲亢患者应用高效价抗精神病药物应慎重。
编辑： qianqian
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