寄生虫感染的化学治疗
1 概述
寄生虫感染的药物治疗历史悠久。早在二千年前，我国最早的药典《神农本草经》上就已记录了使用中药常山治疗疟疾。时至唐代，孙思邈在《干金方》中列出治疗绦虫药方11首。又经百年，《外台秘要》中收集可治疗带绦虫药方达19首。其中，有些药物，如石榴根、槟榔、雷丸等至今仍被使用。我国古代其它医书中，也有关于用柴胡、青蒿、鳖甲等治疗疟疾的记载。17世纪初期，国外学者开始使用金鸡纳树皮的生物碱治疗疟疾和阿米巴病。嗣后，化工业的发展促使人类使用重金属类化合物和砷类化合物治疗某些寄生虫病，但因这些药物毒性较大而渐被淘汰。随着医药学的发展，抗寄生虫感染的药物不断更新换代，以期达到高效、低毒、广谱、服用方便等指标。例如，国内研制的青蒿素及其衍生物不但可以抗耐氯喹的恶性疟，而且可以抗血吸虫。吡喹酮的问世，是血吸虫治疗史上的一个重大突破，它具有高效、低毒、可口服等优点。并且，该药还具有广谱的抗其它吸虫和绦虫的作用。苯并咪唑类药物是高效、安全的抗肠道线虫的药物，其中丙硫咪唑由于口服吸收良好，对旋毛虫病、囊虫病和包虫病也有一定疗效。高效、低毒，尤其是广谱抗寄生虫药物的使用，使目前常用的抗寄生虫药物种类和数量趋减，抗寄生虫感染的疗程缩短；治疗方法简化。本章将重点介绍各种寄生虫感染的化学治疗，并对寄生虫的耐药性及抗药性、寄生虫感染化疗的免疫协同性和免疫依赖性以及寄生虫感染化疗展望作一扼要介绍。
2 寄生虫感染的化学治疗
2.1 原虫感染
2.1.1 疟疾
2.1.1.1 间日疟和对氯喳敏感的恶性疟的治疗：对无并发症者，口服磷酸氯喹，首剂10mg/kg，6-12h后5mg/kg，第2、3天5mg/kg，总剂量25mg/kg。对严重感染者，采取注射给药。静脉滴注磷酸氯喹。首剂10mg/kg，8h内滴完，继以15mg/kg剂量于24h内滴完；肌注或皮下注射磷酸氯喹，2.5mg/kg，每4h一次，或3.5mg/kg，每6h一次，总剂量25mg/kg。
2.1.1.2 耐氯喹恶性疟的治疗：对无并发症者，周效磺胺1.5g加乙胺嘧啶75mg(儿童剂量逐减)，每日一次，连服2天；或硫酸奎宁10mg/kg，每8h一次，连服5-7天；或蒿甲醚肌注，第1天300mg，第2、3天150mg，口服则150mg/片，第1、2天4片，第3天2片。对严重感染者/盐酸奎宁溶于500ml等渗盐水，首次20mg/kg，4h内滴完，继以10mg/kg，8h内滴完，以后改为口服，7天为一疗程；或咯荼啶2mg/kg肌注，亦可10mg/kg溶于等渗盐水静脉滴注，1-1.5h滴完，8h后可重复；或用蒿甲醚肌注，剂量同上。
国外推荐甲氟喹1.O-1.5g顿服，但已有恶性疟原虫对甲氟喹产生耐药性的报道，故目前该药严格控制在耐氯喹恶性疟流行区使用，并推荐与青蒿素联合使用。
2.1.2 溶组织内阿米巴病
2.1.2.1 阿米巴痢疾：对急性阿米巴痢疾，目前治疗的首选药物仍为甲硝唑(灭滴灵)。成人每天400-600mg，儿童50mg/kg，3次分服，7-10天为一疗程。一般疗效为93%-100％，排包囊阴转率为51.2%-91.3％。由于该药在肠腔内的浓度甚低，不能消灭肠腔内的阿米巴，故需同时服用双碘喹啉类药物，以消灭肠腔内的虫体而防止复发。双碘喹啉成人剂量每次0.6g，一日3次；儿童30-40mg/kg，分3次服，疗程2-3周，必要时可间隔2-3周重复疗程。近年来也有用吡哌酸治疗急性肠阿米巴病的报道。成人每天1.5-2g,儿童30-40mg/kg，分3-4次服用，疗程7天。初步疗效98.7％，排包囊阴转率35.4％。替代药物为巴龙霉素，成人每天1.5-2.5g，4次分服，疗程5一10天。对慢性阿米巴痢疾，在其急性发作时可服用甲硝唑或巴龙霉素或两者合用。六氯对二甲苯对慢性迁延性病例有良好的疗效。
2.1.2.2 阿米巴性肝脓肿首选药物是甲硝唑，剂量为每天1.8-2.4g，10天为一疗程。替代药物为氯喹。每天0.5g，第一天加倍，21天为一疗程。对甲硝唑无效的患者可用氯喹治疗，可连用10周。此外，替硝唑、赛克硝唑、奥硝唑等也曾用于临床，疗效良好。
甲硝唑经动物实验有致癌、致畸作用，孕妇不宜应用，特别是怀孕前3个月者禁服。由于甲硝类药物能干扰乙醇的代谢，因而服药期间禁用酒精类饮料，以免发生急性精神失常。
2.1.3 原发性阿米巴脑膜脑炎
由福氏纳格勒阿米巴或棘阿米巴引起。治疗的首选药物为两性霉素B。静滴：成人与儿童均按体重计算。一疗程4-8周。一疗程总剂量为3g,开始0.1一O.25mg/(kg·次)。每日一次或隔日一次，以后又逐渐加至1mg/(kg·次)(0.1mg/ml)。鞘内注射：除静滴外，同时加用推管内注射30次，总剂量15mg,椎管内注射液不得超过引流出的，脑脊液量。常用0.5mg/次，加适量氟美松，隔日一次。
2.1.4 蓝氏贾第鞭毛虫病
治疗该病的首选药物是甲硝唑。成人每天250-400mg，儿童每kg体重15-25mg，3次分服，疗程5天。包囊阴转率可达90％以上。近年来发现阿苯达唑和甲苯达唑体外具较强的抗贾第虫作用。阿苯达唑能使虫体变形、空泡化、抑制细胞分裂，较甲硝唑和甲硝磺唑作用强。剂量每天20mg/kg，3次分服，疗程3天；或每天400mg顿服，疗程5天。疗效可达90％以上。甲苯达唑抗贾第虫作用靶位主要在虫体微管结构，杀虫效果比甲硝唑高5倍以上。剂量600mg，3次分服，疗程一天；或每天200mg顿服，3天为一疗程。疗效可达90％以上。
2.1.5 滴虫病
阴道毛滴虫病和肠毛滴虫病的首选药物均为甲硝唑。阴道毛滴虫病局部用药可控制症状，但不易根治。成人每次0.2g，一日3次服用；每晚还以0.2g放入阴道内，连用7-10天，肠毛滴虫病成人剂量每天600-800mg，分3-4次服用，儿童lO一15mg/kg，分3次服用，疗程5-7天。疗效可达90％左右。
2.1.6 黑热病(杜氏利什曼病)
首选药物是五价锑剂，即葡萄糖酸锑钠，国产药名为斯锑黑克。总剂量成人90-110mg/kg，儿童为150-180mg/kg，分6次静脉注射，也可肌内注射，每天1次。替代药物有戊烷脒或两性霉素B。戊烷脒临用前配成4％水溶液，肌注，3-5mg/(kg.次)，每日一次，10-15次为一疗程；若将每次剂量增加为5-6mg/kg，疗程14-16天，治愈率可提高。或与5%-10％葡萄糖混合后静滴，每日一次，15-20次为一疗程。
2.1.7 肺孢子虫病
首选药物是戊烷脒，剂量为4mg/kg，每天静脉滴注一次，2周为一疗程。替代药物为乙胺嘧啶十磺胺嘧啶或磺胺甲基异恶唑。对免疫功能减损者，可服乙胺嘧啶十磺胺甲基异恶唑预防肺孢子虫病。该病用戊烷脒治疗后复发率为15%，故治愈后而免疫功能尚未恢复者，可服用乙胺嘧啶十磺胺甲基异恶唑以防复发。
2.1.8 隐孢子虫病
目前尚无特效药物，应采取积极对症和支持疗法。国内曾有报道，用大蒜素胶囊治疗隐孢子虫病效果较好。大蒜素胶囊成人40-80mg，儿童20-40mg，每天3次，疗程为6一12天，可重复疗程。巴龙霉素每天1.5-2g，4次分服，疗程平均14天。对免疫功能减损病例可减轻症状，部分病例卵囊消失，但复发常见。此外，国外正在试用新药阿齐红霉素(Azithromycin)。
2.1.9 结肠小袋纤毛虫病
甲硝唑成人每天400-800mg，分3-4次服用，疗程5-10天。据报道，疗效可达90％-100％。
2.1.10 人肌肉孢子虫病
首选药为螺旋霉素，每天2-4g，分4次服用，10-14天为一疗程。
2.1.11 贝氏等孢球虫病
磺胺甲基异恶唑(SMZco)联合三甲氧苄氨嘧啶(TMP)治疗，剂量SMZco每次800mg，TMP 160mg，每天4次，治疗10天后，改每天2次，疗程3周。治疗初期疗效显著，原虫消失。疗程结束后2-20周，半数患者复发。防止复发可用SMZco 800mg和TMPl60mg，1周3次，或每周服乙胺嘧啶25mg和磺胺多辛500mg。亦可服用螺旋霉素，每天2-4g，4次分服，疗程10-14天；或用磺胺嘧啶，首日75mg，以后每天25mg，疗程一个月。
2.1.12 人肉孢子虫病
磺胺嘧啶，成人剂量3g，儿童减半，分3次服用。5天为一疗程，或用SMZco，成人剂量每天3g，儿童减半，分3次服用，5天为一疗程。亦可服用吡喹酮，总剂量100mg/kg，5天分服。
2.1.13 人芽囊原虫感染
甲硝唑，每次250mg，最大750mg，儿童40mg/kg，日服3次，7-10天为一疗程。
2.2 吸虫感染
吡喹酮的问世是吸虫病化疗史上一个重大突破。该药对寄生在血管内(日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫及泥公血吸虫)，肝胆管内(华支睾吸虫、肝片形吸虫)、肺内(卫氏并殖吸虫)与小肠内(姜片虫、日本裂隙吸虫)等的吸虫均有杀虫作用，现已基本取代过去常用的药物而成为首选药物。吡喹酮的用量视不同虫种及寄生部位而异。日本血吸虫寄生在门静脉系统内，门脉血中吡喹酮浓度很高，过去采用总剂量60mg/kg的两日疗法。近年来采用40-50mg/k81-2剂疗法可取得同样效果。治疗急性血吸虫病，吡喹酮成人总剂量为120mg/kg，儿童为140mg/kg，分6天服用。在治疗重症患者时需加用肾上腺皮质激素，以控制其它急性中毒症状。晚期血吸虫肝硬化患者由于肝功能减损，尤其有门静脉侧支循环形成，服用较大剂量一剂疗法后，血药浓度急剧升高，可发生严重中毒反应，应引起注意。治疗并殖吸虫病，剂量为每天75mg/kg，分2-3次服用，2天为一疗程。替代药物为硫双二氯酚。有人报道用以前治疗肝片吸虫病的三氯阿苯达唑治疗并殖吸虫病也有良效。治疗肝吸虫病，吡喹酮的剂量和疗程与并殖吸虫病的相同，替代药物为丙硫咪唑或硫双二氯酚。寄生在小肠内的姜片虫，吡喹酮直接与其接触，故剂量最小，5-10mg/kg一次顿服即可。在同一吡喹酮浓度下，皮层损害以日本血吸虫与华支睾吸虫最为明显，卫氏并殖吸虫次之，而肝片吸虫则不明显。因此治疗肝片吸虫病，首选药物为硫双二氯酚，剂量为成人每天3g，儿童每天50mg/kg，3次分服，10-15天为一疗程。替代药物为六氯对二甲苯或吡蝰酮。吡喹酮治疗肝片吸虫剂量应较大，疗程应较长，采用每次25mg/kg，1日3次，连续3天或以上。
2.3 绦虫感染
2.3.1 肠绦虫病
吡喹酮是驱除各种肠绦虫最有效药物，剂量视不同虫种而异。对牛肉绦虫和猪肉绦虫，5-10mg/kg顿服；对短膜壳绦虫和长膜壳绦虫，剂量为每天15mg/kg，连服3天；对阔节裂头绦虫，25mg/kg顿服。对带绦虫，亦可用甲苯咪唑300mg，每日2次，连服3天；或硫双二氯酚，3g顿服；或服用灭绦灵、巴龙霉素、槟榔加南瓜子等。
2.3.2 猪囊尾蚴病
2.3.2.1 吡喹酮疗法：对皮肤肌肉型患者，每天60mg/kg，分2-3次服用，2天为一疗程，有效率为100％；对脑型患者，每天20mg/kg，分2-3次服用，3天为一疗程，或每天20mg/kg，分2次服用，9天为一疗程，有效率可达98%。国外推荐每天50mg/kg，15天为一疗程。脑型患者必须住院治疗，在服药过程中宜同时服用或注射地塞米松及甘露醇等脱水剂，以减轻囊尾蚴死亡后引起的炎症反应及颅内压升高。眼视网膜型患者禁用吡喹酮，因为囊虫死后引起的炎症反应将加重视力障碍，甚至失明，可采取手术摘除。
2.3.2.2 丙硫咪唑疗法：对皮肤肌肉型患者，每天14mg/kg，疗效为100％；对脑型患者，每天14-20mg/kg，分2-3次服用，10天为一疗程，往往需要1一3个疗程，有效率为98％一99％。脑型患者在服药过程中需同时服用或注射地塞米松及甘露醇。
2.3.3 包虫病
有囊型与泡型两种。本病治疗目前仍以手术切除为主，但手术残留囊肿或复发者约为10％。泡型棘球蚴病患者若就医较晚，手术切除率则较低(20％一40%)。丙硫咪唑治疗包虫病的剂量与疗程尚需进一步研究。动物实验表明，囊型棘球蚴于治疗6周后才死亡。临床上采用丙硫咪唑每天20mg/kg，2次分服，疗程一年，取得较好疗效。患者长期服用丙硫眯唑，耐受性良好，副作用轻，偶可引起可逆性白细胞减少及一过性血清谷丙转氨酶升高。本药有致畸作用，孕妇禁用。
2.4 线虫感染
2.4.1 肠道线由病
国内外已广泛采用甲苯咪唑与丙硫眯咪唑治蛔虫、钩虫、鞭虫，蛲虫与粪类圆线虫。治疗蛲虫与蛔虫感染的疗效最好，甲苯咪唑200mg，丙硫咪唑400mg，一次顿服即可奏效。治疗钩虫疗效次之，采用上述剂量，须连服2-3天。治疗鞭虫与粪类圆线虫的疗效较差，疗程须3天以上。此外，这两种药对美洲钩虫的驱除效果优于噻嘧啶，对寄生在组织内发育阻滞的十二指肠钩虫幼虫及美洲钩虫移行期幼虫的杀虫作用较差。
2.4.2 旋毛虫病
丙硫咪唑治疗旋毛虫病的效果优于甲苯咪唑，剂量采用每天15-20mg/kg或24mg/kg，3次分服，疗程7-10天。少数病人于服药后第2-3天体温升高，反应加重，系因虫体死亡崩解的异性蛋白反应所致。
2.4.3 丝虫病
目前治疗淋巴丝虫病的药物仍以海群生为首选。剂量为每天O.6g，3次分服，10天为一疗程，以2个疗程为宜。替代药物为伊维菌素。与海群生相比，伊维菌素具副反应少和一次口服的优点，用药后可迅速清除血中微丝蚴，但持续时间较短，对成虫无杀灭作用。推荐剂量为100-200ug/kg。一次口服，3-6个月重复给药一次。对盘尾丝虫病，伊维菌素用法为150ug/kg，一次口服，6-12个月重复给药一次。对罗阿丝虫病，伊维菌素剂量为200ug/kg，一次口服可使病人血微丝蚴迅速下降并可维持28天。
3 寄生虫的耐药性和抗药性
由于抗寄生虫药物的广泛使用，有些寄生虫或虫株对一些化疗药物不再敏感，出现了抗药性。耐药性是指不同虫株自然存在的对药物的不同耐受性。例如，从巴西病人中分离得到的不同曼氏血吸虫株对吡喹酮出现明显不同的反应；云南大理的日本血吸虫株对吡喹酮的耐药性高于安徽贵池等地区的虫株。抗药性是指经药物作用后虫株产生的对药物的抗性。抗药性的产生是虫株在强大的药物选择压力下出现的一种适应性反应，这种反应是生理性的和(或)遗传性的，后者涉及寄生虫遗传基因的改变。
自本世纪60年代初首次发现恶性疟对氯喹产生抗药性后，抗氯喹恶性疟在南美洲和东南亚地区迅速蔓延。在南太平洋国家如巴布亚新几内亚已发现抗氯喹的间日疟。世界卫生组织对恶性疟抗氯喹提出下述分类标准：①敏感(S)：血中疟原虫无性体在服药后)7天内消失，28天内无复燃；②一度抗药(RⅠ)：血中疟原虫无性体在服药后7天内消失，但在28天内复燃；③二度抗药(RⅡ)：血中疟原虫无性体于服药后显著减少，但不消失；④三度抗药(RBⅢ)：血中疟原虫无性体持续存在，并不减少。
近年来研究证明，抗氯喹恶性疟释放氯喹的速度要比无抗性者快40-50倍，故认为抗性恶性疟能迅速地释放摄入的氯喹，这是恶性疟抗氯喹的主要机制。1987年美国学者应用钙通道阻滞剂异搏定在体外成功地反转了抗氯喹恶性疟的抗药性，现在已发现近20种药物具有反转恶性疟抗药性的作用，其中去甲丙咪嗪是反转作用很强的药物，能否用于临床尚需进一步研究。1989年国外学者在恶性疟的分离株中发现了多药抗性基因及该基因编码的P-糖蛋白，认为钙通道阻滞剂反转抗氯喹恶性疟抗性与此类糖蛋白有关，可能通过其与氯喹竞争性结合此糖蛋白而影响其外排药物的功能。在抗氯喹和氯喹敏感的恶性疟原虫中均存在这种基因，只是在抗性虫株中这种基因到了显著扩增。因此，恶性疟原虫抗氯喹的机制可能不是由于基因的突变，而是在长期的药物压力下，本已存在的抗药性基因被诱导而扩增和表达。该研究成果为解决恶性疟抗性问题开辟了一条新途径。
疟原虫除对氯喹产生抗性外，对其它多种抗疟药亦产生了抗性。抗性恶性疟原虫对磺胺药摄入减少，但虫体并未将药物转化成无作用的代谢物，而是将药物转变为毒性衍生物的代谢能力降低，提示抗性机制可能与二氢蝶吟合成酶(DHPS)的改变有关。疟原虫对二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂的抗性涉及两种机制：DHFR基因扩增导致DHFR过量产生；DHFR基因突变导致酶对抑制剂的亲和力下降。目前已分离出对乙胺嘧啶、环氯胍或对两者均有抗性的疟原虫，它们的DHFR基因顺序均存在一个或几个突变。产生交叉抗性需要三个以上突变，因此联合用药，尤其与新的抗叶酸制剂合用可增强药效和延缓抗性产生。鼠疟模型表明，甲氟喹的抗性与氯喹抗性相似；两者的抗性均可被五氟利多所逆转，但五氟利多对恶性疟原虫只能逆转其甲氟喹抗性。已有现场报告，在氯喹抗性频发的非洲地区，在未使用甲氟喹前，就已产生对甲氟喹的抗性，说明存在交叉抗性，但也有文献报告氯喹抗性与甲氟喹抗性间存在相反关联，甲氟喹治疗后复发的疟原虫对氯喹格外敏感。
苯并咪唑类在畜牧业中的广泛使用已导致抗药性的出现。该类药物对线虫作用的基本方式是与虫体微管蛋白高亲和性结合而抑制微管的聚合。微管是构成细胞骨架和有丝分裂纺锤体的重要部分。线虫对苯并咪唑的抗药性是因其β-微管蛋白基因的改变而使其蛋白结构发生变化，导致与苯并咪唑高亲和结合力的下降或结合位点丢失。
动物实验及临床观察证明，曼氏血吸虫可对羟蒽酮和奥沙尼喹产生抗性。尽管迄今虽尚未能在动物实验中证实日本血吸虫可对吡喹酮产生抗性，但在人群大规模和反复应用吡喹酮过程中，是否有可能引起抗性产生是值得重视的问题。
4 寄生虫感染化疗的免疫协同性和免疫依赖性
在疟疾流行区，反复感染的患者所需抗疟药治愈剂量显著低于那些无免疫力患者所需的治愈剂量。当引入疟疾防制措施后，人群的免疫力下降，需要增加抗疟药的剂量来提高治愈率。这种现象就是寄生虫感染化疗的免疫协同性，其特点是，化疗本身能治愈疟疾，当疟疾患者具有免疫力时，所需治愈剂量减少，疗程缩短。
在抗血吸虫化疗中，人们发现吡喹酮须通过宿主的免疫机制才能发挥杀虫作用。据报道，在含免疫血清的培养液中，日本血吸虫雄虫经吡喹酮作用后，其表现与培养在含正常血清培养液中的明显不同，皮层受损处有大量絮状物附着，并相互融合成膜状包被，加重体表的损害，促使虫体死亡。进一步观察的结果显示，体内外的血吸虫经高浓度的吡喹酮作用后，移置于含免疫血清的培养液中时，大部分虫体的受损皮层和活动均
不能恢复正常。若将虫体移置于含正常血清的培养液中时，则大部分虫体的受损皮层有不同程度的恢复。这种现象就是寄生虫感染化疗的免疫依赖性。其特点是，化疗药物本身不能完全杀灭虫体，只是造成虫体损伤而暴露其某些抗原决定簇，然后通过宿主免疫机制的后续作用来完成对虫体的杀灭。
5 寄生虫感染的化疗展望
化疗药物在寄生虫的防治中发挥了很大的作用。然而，在寄生虫病的防治实践中出现了一些新问题，如耐药性和抗药性，幼虫对药物的敏感性差，某些特定部位的寄生虫(如棘球蚴)对化疗效果差等；在化疗药物的抗虫机制上也有一些新发现，如免疫依赖性、抗性逆转等。这些问题要求继续研究和发展新的化疗药物，这些发现给化疗研究提供了新的思路。例如，对付抗药性问题，除了研究新药或联合用药这些传统途径外，还
可研究如何逆转寄生虫的抗药性，使之恢复对原已不敏感的药物的敏感性。这在疟疾方面已有一些有希望的报道。又如，研究化疗的免疫协同作用和免疫依赖作用，有可能借助免疫机制，而使在人体移行的幼虫对原不敏感的药物变为敏感。因为在寄生虫的生活史中，幼虫阶段较为脆弱，易遭受宿主免疫系统的攻击而受损。此外，利用免疫机制(如应用细胞因子)改善宿主的免疫状况，亦可使某些寄生虫感染(如棘球蚴病)的化疗效果增强。
研制和发展抗寄生虫新药是一门综合性科学，涉及寄生虫学、生物化学、免疫学、遗传学、药物学、药理学、计算机学、临床学等多个学科，故需多方合作，共同攻关。一个新药从研制到应用需要较长的周期，而寄生虫对药物抗性的出现周期在缩短，这是由于化疗药物的广泛应用所致。因此，抗寄生虫新药的研制具有迫切性和长期性，这应当成为学术界的共识。
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