慢性淋巴细胞白血病（1）1
副标题：临床综述.教育
作者：沙迪（Chadi）.纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-06
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www.cmt.com.cn慢性淋巴细胞白血病(CLL)是西方世界最常诊断的白血病，美国每年检出超过15000例，每年引起大约5000例癌症相关死亡1。分子诊断以及对疾病生物学认识的深入，使我们更易发现疾病临床过程的差异，更好地进行危险分层2。因此，利用已知的CLL克隆演变，设定更为精准的治疗目标成为可能。例如，CD-20是B细胞表面表达的一种磷酸蛋白。在常规化疗基础上加用针对这一分子的免疫治疗，改善了CLL患者生存3。我们对CLL的诊断、分期与治疗进行了复习。
文献检索与结果
检索了PubMed、Cochrane图书馆、Scopus和谷歌学术数据库中截至2014年8月28日的资料，检出了2000-2014年用英语发表的文献。检索关键词包括慢性淋巴细胞白血病、初始治疗(upfront therapy)、upfront therapies、upfront therapeutic、upfront therapeutics、upfront treatment、一线治疗(front-line treatment)、first-line treatment、front-line treatments、first-line treatments、front-line therapy、front-linetherapies、随机、随机研究(randomized studies)、randomized study、临床试验(clinical trial)、clinical trials、3期以及3期临床试验。
我们总共检出277篇文献。我们排除了非干预研究、荟萃分析、综述文章及报告非一线治疗(即干细胞移植、维持策略和病情复发的治疗或二线治疗)的研究。纳入了对之前发表研究的更新分析进行报告的文章。我们纳入了全部的针对一线治疗的前瞻性3期研究，选择了纳入≥100例CLL患者的2期研究。我们将检索限定于同行评议期刊发表的文章，剔除了仅有科学会议论文摘要或发言的报告。对每篇文章的参考文献目录进行复习，找到检索策略中遗漏的任何研究。
采用我们的检索和纳入标准，检出24篇文献(补充附录中eFigure)。在需要之处，按此前描述给出治疗推荐的证据水平(Ⅰ级水平：假阳性率低的随机试验;Ⅱ级水平：具有高假阳性率或高假阴性率的随机试验;Ⅲ级水平：非随机同期队列比较;Ⅳ级水平：非随机历史队列比较;Ⅴ级水平：无对照的病例研究)4。
CLL的诊断与危险分层
与CLL的初始表现和诊断相关的特征见框1。该疾病特征为成熟表型的恶性B淋巴细胞主要在外周血、骨髓和淋巴结中的进行性积聚。这些细胞小，胞浆少，胞核致密，无核仁，染色质固缩。由于外周血涂片制作过程中出现淋巴细胞碎片，故特征性存在破碎细胞已成为CLL的一项病理学特点(图，见E5版)。
慢性淋巴细胞白血病（1）2
副标题：临床综述.教育
作者：沙迪（Chadi）.纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-06
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www.cmt.com.cn美国国立癌症研究所(NCI)发起的工作组CLL诊断指南，要求克隆性淋巴细胞绝对计数为5000细胞/mm3或以上，同时具有特征性表型：存在CD19、T细胞抗原CD5和CD23。CD20的表达通常弱，恶性细胞为κ或λ轻链限制性(图)5。这一免疫表型对于CLL与其他淋巴细胞增殖性疾病的鉴别至关重要，因为治疗可能截然不同。CLL细胞侵犯淋巴结及其他组织，而外周血与骨髓没有受累时为小淋巴细胞淋巴瘤。小淋巴细胞淋巴瘤见于5%的CLL患者，其治疗与一般CLL相同6。大多数患者起病时没有症状，常因常规实验室检查时偶然发现白细胞增多和淋巴细胞增多而被诊断。应用外周血流式细胞分析确诊后，不需要常规行淋巴结活检进行组织学确诊，后者用于考虑为CLL合并不同或转化的淋巴组织恶性病变的病例。单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)见于其他方面健康的成人，其外周血可见克隆性B淋巴细胞，不过少于诊断CLL所需的最少5000细胞/mm3。这些患者缺乏CLL的其他特征，如淋巴结肿大或躯体症状，每年有1%～2%的MBL病例进展为CLL7。MBL见于5.1%的全血细胞计数正常者和13.9%的淋巴细胞增多患者。不清楚MBL是否与CLL具有相似的分子特征或细胞遗传学异常，不过最近的报告提示，大多数CLL患者有前驱的MBL阶段，高龄且初始淋巴细胞计数升高者，更易较快进展为CLL8。
Rai与Binet CLL分期系统用于CLL患者的分类，不过这两种系统对于早期疾病进展的预测均不是十分有效(表1)9,10。尽管常规影像检查不推荐用于CLL患者的分期，但疾病早期阶段时可能出现内脏淋巴结肿大，并可能预测病情进展11。不清楚存在内脏淋巴结肿大时，治疗是否有必要进行任何特定改变。
在出现症状或疾病进展引起重度血细胞减少之前，CLL不需要治疗5。除非是临床试验的要求，初始分期或中期评价时不推荐常规影像检查5。大量的临床及分子特征对CLL的病程具有预测作用，可用于危险分层(框2，见E6版)12,13。
CLL的初始治疗
历史上，CLL以烷化剂及嘌呤类似物进行化疗。最近，化疗加用抗CD-20免疫治疗改善了CLL患者生存，使目前的一线治疗推荐为联合免疫化疗(框3，见E6版)。应在CLL出现症状或疾病进展时启动治疗(框4，见下期)。应将高危患者纳入开发症状出现之前的新治疗和(或)早期治疗的临床试验。
尽管随机研究未显示嘌呤类似物相对于烷化剂，用于一线CLL治疗时的总体生存获益，但嘌呤类似物的总体有效率和完全缓解率更佳，无进展生存情况也更好。因此，嘌呤类似物目前是一线CLL治疗的首选化疗药物14。对比较嘌呤类似物氟达拉滨与烷化剂苯丁酸氮芥的原始研究进行的长期随访提示，氟达拉滨具有生存优势15,16。尽管缺乏显示一种嘌呤类似物优于另一种的明确证据，但对氟达拉滨的广泛熟知使这一药物成为目前CLL治疗方案中的一项要素组分17,18。
联合方案
烷化剂通过诱导DNA链间交联，损伤肿瘤细胞而起效。诸如氟达拉滨等嘌呤类似物可抑制这种损伤修复，增强烷化剂的肿瘤杀伤效应。确实，烷化剂与嘌呤类似物联合治疗可获得更好的总体有效率、完全缓解率及无进展生存(不过3项前瞻性随机临床试验中总体生存没有改善)(表2，见下期)19-21。这些试验提供了氟达拉滨与环磷酰胺联合较单独应用氟达拉滨转归更佳的高质量证据，使氟达拉滨与环磷酰胺成为了其他联合化疗比较的新标准。
化学免疫治疗
应用嵌合型抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗单药治疗，作为惰性淋巴瘤的治疗非常有效22,23，不过对于CLL并非如此。
性淋巴细胞白血病（3）1
副标题：临床综述.教育
作者：沙迪（Chadi）.纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-16
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www.cmt.com.cn慢性淋巴细胞白血病（2）1
副标题：临床综述.教育
作者：沙迪（Chadi）?纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-09
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www.cmt.com.cnCLL中的关键问题
1.治疗Richter综合征
里克特(Richter)综合征在CLL患者中的年发生率为0.5%～1%，这意味着CLL转化为侵袭性淋巴瘤39。Richter综合征患者的临床过程及疾病行为出现变化，淋巴结肿大迅速进展，血清肿瘤标志物水平升高，出现B症状40。这类转化在组织学上大多数符合弥漫大B细胞淋巴瘤，不过也有较低级别淋巴瘤和霍奇金(病)转化的报道。尽管Richter综合征的分子易感性还有待于明确41，但有人提出晚期疾病和淋巴结肿大(临床检查时>3cm)是转化危险增加的预测因素41。既往CLL治疗对于出现Richter综合征的影响仍不清楚42,43。这一综合征的预后差。Richter综合征的预后评分取决于体能状态、既往治疗、对既往干预的反应、低密度脂蛋白胆固醇水平升高、血小板减少及淋巴结肿大40,44。
慢性淋巴细胞白血病（2）2
副标题：临床综述.教育
作者：沙迪（Chadi）?纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-09
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www.cmt.com.cn帕里克等41提出，对于20%具有与潜在CLL不相关克隆的Richter综合征患者，应进行大细胞淋巴瘤的标准治疗。对于余下的大多数患者，支持进行临床试验，因为标准治疗的结果并未达到最佳。临床试验之外，恰当的方法是，应用强化化学免疫治疗方案，继以在适宜的患者中进行异基因移植，诱导Richter综合征患者尽可能达到最佳缓解。
2.治疗溶血性贫血和免疫介导的血小板减少
自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是一种大家熟知的CLL并发症。莫罗等45报告，在某单一机构接受治疗的1203例CLL患者中，AIHA的发病率为1.3%，不过在其他病例研究中报告的AIHA比例达11%。发生AIHA的危险因素不一，不过，据报告，男性、高龄和白细胞计数升高均使危险增加。有人建议对患有CLL的贫血患者行Coombs试验，来区分AIHA与疾病进展46。历史上，类固醇曾作为一线治疗。然而，一些患者无效，而其他患者不能耐受全身应用大剂量类固醇。一些类固醇治疗无效的患者应用环孢素或麦考酚酯取得了一定成功46。对于合并难治性AIHA的CLL患者，已有研究证明，利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松联合治疗有效46。没有其他明确指征治疗潜在CLL时，利妥昔单抗单一用药似乎是一项合理选择，不过也可考虑利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松。在患难治性疾病的患者中，治疗潜在CLL是恰当的。还有，尽管一些观察者提出嘌呤类似物可诱发AIHA，但迪尔登等47报告氟达拉滨+环磷酰胺联合用药具有有益效果，因为与其他接受苯丁酸氮芥的患者相比，接受上述联合用药患者的AIHA发生率较低。
2%～3%的CLL患者出现免疫介导的血小板减少。根据临床情况，在排除其他原因的血小板减少后作出诊断，可能需要进行骨髓活检来排除病变浸润进展6。Evans综合征的定义是患者同时出现免疫介导的血小板减少与AIHA。其治疗与AIHA类似，不过一些观察者推荐，对于无(疗效)反应的难治性疾病患者应进行脾切除。
3.微小残留病变的作用
对于按标准的疗效标准证实达到完全缓解的患者，通过分子学或流式细胞检测，仍有大约25%的患者有残留病变48。尽管与真正出现血液学和临床复发时再治疗CLL相比，出现残留克隆时给予治疗，能否使患者获益目前尚不清楚，但多项证据支持如下主张：应用细胞毒性药物化疗之后存在微小残留病变(MRD)，预示总体生存不佳48,49。已有人提出几种使MRD阴性的策略，大多数采用化学免疫治疗27,50、免疫治疗49进行诱导，诱导后进行巩固性免疫治疗51-53或自体干细胞移植巩固治疗54-56。国际CLL工作组推荐，在前瞻性临床试验中加入检出MRD作为一项探索性终点，不过并不仅根据检出MRD这一事实启动治疗5。目前，没有支持在采用标准一线治疗取得大部分缓解的患者中根除MRD的Ⅰ级水平证据。
4.老年CLL患者的治疗
CLL患者诊断时的中位年龄超过70岁。大多数CLL治疗的临床试验招募的是显著更年轻的患者。了解如何对老年CLL患者进行最好的治疗至为关键。与较年轻的对照患者相比，接受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗治疗的老年患者的有效率较低，并且不能获得同样多的益处57,58。沙纳费尔特(Shanafelt)等59提出，以骨髓抑制作用更小的嘌呤类似物喷司他丁代替氟达拉滨，可使老年CLL患者耐受更佳，且不影响疗效。值得注意的是，70岁以上的患者可能具有同时存在的合并症，使其不能接受积极的化学免疫治疗方案。
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副标题：临床综述.教育
作者：沙迪（Chadi）·纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-09
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www.cmt.com.cn艾希霍斯特等60在65岁以上的CLL患者中进行了一项多中心3期试验，对氟达拉滨与苯丁酸氮芥这两种一线治疗进行了比较，对总共193例中位年龄70岁的患者进行了随机分组。尽管氟达拉滨获得了更高的总体有效率和完全缓解率，但无进展生存(期)没有组间差异(氟达拉滨组为19个月，苯丁酸氮芥组为18个月，P=0.70)。另外，氟达拉滨没有改善总生存期(46个月对苯丁酸氮芥组的64个月，P=0.15)。
这些结果与其他的2期研究说明，苯丁酸氮芥是老年CLL患者的一项切实可行的选择。相应地，德国CLL研究组进行了一项前瞻性3期随机试验，在有合并症(定义为肾小球滤过率降低<70ml/min或累计病情评分≥6分)的CLL患者中，对单用苯丁酸氮芥与苯丁酸氮芥加利妥昔单抗或obinutuzumab进行了比较37。大多数入组患者年龄在70岁以上，且存在合并的医学状况。研究证明，苯丁酸氮芥+obinutuzumab联合应用安全，且与对照组相比更为有效。特别是总生存和无进展生存指标支持obinutuzumab+苯丁酸氮芥优于单用苯丁酸氮芥(P<0.001)。无进展生存(而非总生存)指标支持obinutuzumab组优于利妥昔单抗(P<0.001)。这是首次为具有合并症的CLL患者特意设计的研究，为化学免疫治疗的生存(指标)优于标准化疗提供了Ⅰ级水平证据。
其他研究探讨了免疫调节药物(如来那度胺)在这一患者群体中的作用。斯特拉蒂等61报告了60例年龄大于65岁，接受来那度胺单药升阶梯给药方案治疗的CLL患者的远期转归。中位随访4年时，总生存率为82%，没有达到至治疗失败的时间。尽管在不同研究中对老年的定义不同，但未来在这一患者群体中的研究，将开始纳入实际年龄以外的老年病学及合并症评价6。
5.CLL中的感染
CLL时的免疫系统缺陷，连同治疗的应用消耗T细胞和B细胞，易使受累患者出现感染并发症，而感染并发症是CLL患者中并发症和死亡的一项主要原因。格里菲斯等62报告，在接受静脉丙种球蛋白预防治疗的CLL患者中，感染并发症的发生率较低，程度较轻。为了该目的，这一方案被推荐用于因低丙球蛋白血症而反复发作感染的CLL患者。莫利卡等63在42例CLL患者中进行了一项交叉研究，患者每4周接受一次小剂量丙种球蛋白预防治疗，持续6个月，或不接受治疗。研究明确显示出丙种球蛋白的保护效应。重要的是，应识别进行特定治疗时(可能会)出现的一些独特感染性并发症和病原体。巨细胞病毒再激活见于多达25%接受阿仑单抗的患者64。与嘌呤类似物相关的长期免疫监视(功能)受抑，可能会引起李斯特菌或肺孢子虫感染65。尽管缺乏高质量的证据，但对于正接受抗肿瘤治疗的CLL患者，考虑给予预防性抗肺孢子虫治疗和抗病毒预防是合理的。这一推荐是基于如下观察结果：当前的CLL临床试验均采用这一方案。
(未完待续。后续内容包括CLL中的关键问题的其余内容、结论和临床关键。)
[JAMA2014;312(21):2265-2276.doi:10.1001/jama.2014.14553]
慢性淋巴细胞白血病（3）1
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作者：沙迪（Chadi）.纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-16
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作者：沙迪（Chadi）.纳卜汉等美国伊利诺伊州芝加哥大学医学院等 刘揆亮译 来源：中国医学论坛报 日期：2015-01-16
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www.cmt.com.cn6.CLL中移植的作用
当前的证据支持在情况差病情危险的患者中，讨论异基因造血干细胞移植(HSCT)的问题，特别是对于那些具有17p突变和(或)P53突变的患者，即使在其首次缓解期间也是如此66。尽管事实是CLL患者在诊断时年龄较大，但支持手段的进步、低强度预处理方案的应用，以及从无关供者或并非完全相合的供者来源的HSCT的成功，使一些患者获得长期的疾病控制，并有可能治愈67。事实上，索罗(Sorror)等68报告，64例接受低强度预处理异基因HSCT的晚期CLL患者中，2年总生存率为60%。接受无关供者来源移植的患者生活优于其对照者，提示存在有益的移植物抗白血病效应。根据美国国立综合癌症网络推荐33，建议将高危CLL患者尽早转诊至移植中心，以更好地协调处理，并计划诱导方案。
结论
慢性淋巴细胞白血病是一种具有不同临床过程的异质性疾病，随着对疾病生物学更好的理解以及新发现的预后因素，临床病程变得更易预测。化学免疫治疗，特别是氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗，已成为肾功能完好的年轻体健患者中的默认标准(治疗)，因为其是在这一患者群体的随机3期研究中改善总体生存的唯一联合用药方案。其他方案更适用于不太可能耐受氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗的老年虚弱患者。事实上，苯丁酸氮芥与obinutuzumab联合用药，改善了有合并症的老年CLL患者的生存。新的主要针对阻断B细胞受体通路的靶向治疗，已成为CLL治疗“武器库”中有价值的工具。这些生物制剂是否能代替标准化疗仍待观察，肯定会成为未来前瞻性临床试验的研究对象。
临床关键
在CLL患者中，取得了有效率、疗效持续时间、无进展生存和总生存方面的改善。
目前，在联合化疗基础上加用抗CD20抗体的化学免疫治疗，是在需要治疗时首次接受治疗的CLL患者的标准方案。尽管最近CLL的危险分层有所进展，但在无症状患者中没有启动治疗的适应证，除非是进行临床试验。
[JAMA2014;312(21):2265-2276.doi:10.1001/jama.2014.14553](刘揆亮译)
本文的参考文献从略，需了解参考文献的读者请与本版编辑联系。
关键字： 慢性淋巴细胞白血病
