自身免疫性肝炎（AIH）是一种病因和发病机制尚未完全明确的慢性进行性肝脏炎症性疾病。随着对AIH认识的加深，我国AIH患者的检出率逐渐增加。近年来，该病的诊断和治疗均取得了一定进展，本文对此进行简要回顾。
1、AIH的流行病学概况及临床特点
AIH在世界范围内均可发病，以女性多见，既往来自欧洲的流行病学研究显示，AIH年发病率为1/10万-2/10万，患病率为10/10万-20/10万。最近来自丹麦的一项大规模流行病学调查结果显示，AIH的年发病率为1.68/10万且发病率逐年增加，其中女性患者占72％，女性的年发病率为男性的2.6倍，男女发病年龄高峰均为70岁左右；28.3％的患者在诊断时存在肝硬化；而肝细胞癌的年发病率为0.8/1000，男性和肝硬化是进展为肝癌的危险因素。该研究显示AIH的10年累积病死率为26.4％，尤其在确诊后的第一年病死率较高。而另一项来自新西兰的研究也得到了相近的结果，年发病率为2/10万。
在亚太地区包括我国尚缺少AIH的大规模流行病学资料。但随着临床医师对该疾病认识的加深，我国AIH患者的检出率呈上升趋势，相关文献发表明显增多。亚太多个国家的资料均显示AIH患者以中老年女性多见，而青少年患者相对较少，其中日本和韩国的发病高峰年龄分别为岁和52.8岁。
AIH最常见症状为乏力、不适。此外，黄疸、恶心、食欲不振、皮疹、关节痛等症状也较常见。约有1/3～1/2的患者无任何临床症状，因体检发现肝功能异常而就诊。少部分患者急性起病，转氨酶明显升高可伴显著黄疸，并可能在短期内进展为急性肝衰竭，甚至急需行肝移植术。另外，相当一部分患者在诊断时已出现肝硬化。日本Abe等对250例患者进行回顾性研究，发现确诊时即有肝硬化的患者占17.2％，与非肝硬化患者相比，肝硬化患者生存率更低，糖皮质激素治疗停药后复发率更高。
AIH患者肝功能异常以转氨酶升高为主，可伴ALP、GGT轻度升高，同时血清球蛋白及免疫球蛋白（lg）G水平明显升高。根据自身抗体不同，AIH可以分为2个亚型，其中I型的标志性抗体为抗核抗体（ANA）和（或）抗平滑肌抗体（SMA），
少数患者抗肝脏可溶性抗原（SLA）阳性。而Ⅱ型为抗肝肾微粒体抗体（LKM）1和（或）抗肝细胞胞质1型抗体(LC-1)。Ⅱ型AIH主要见于欧美国家。ANA是AIH最常见的自身抗体，但对诊断的特异性较低，且其滴度与病情的严重程度及对糖皮质激素治疗应答无明显相关性。
日本Miyake等发现抗程序性死亡受体（PD）1抗体滴度在AIH患者明显高于药物性肝损害患者，可以作为2个疾病的鉴别依据，且治疗前抗PD -1抗体水平高的AIH患者停药后更易复发。另有报道认为抗-核小体抗体不仅对AIH有诊断意义，其滴度还与疾病的严重程度相关。
2、AIH的诊断
既往诊断AIH多沿用国际自身免疫性肝炎工作组(IAIHG)于1993年提出、1999年修订的AIH描述性诊断和评分系统，但该系统应用起来较为繁杂，不便于被临床广泛应用。2008年IAIHG又提出了AIH简化诊断积分系统，该系统仅包括血清lgG、自身抗体、病理学以及除外病毒性肝炎，当其积分≥6时诊断AIH的特异性为97％，敏感性为88％，积分≥7时诊断的特异性为99％，敏感性为81％。Czaja0等发现简化的评分系统在排除AIH时具有更高的特异性（90%），但简化的评分系统诊断AIH的敏感性相对较低（95％）。Qiu等验证了简化积分系统在我国AIH患者中具有良好的敏感性和特异性，认为其诊断“可能”和“确诊”AIH的敏感性、特异性分别为95％、90％和62％、99％。
在简化诊断系统中，肝组织病理学是诊断的必备条件，因此对于临床上疑诊为AIH的患者需尽量完善肝活组织检查以明确诊断。AIH患者的病理特征包括汇管区淋巴-浆细胞浸润、“界面性”肝炎、玫瑰花结、细胞共生现象（即一个完整的细胞进人另一个细胞）等，最近deBoer等2研究结果表明，在上述病理特征中，细胞共生现象和玫瑰花结具有更大的诊断意义，而有中重度淋巴细胞性胆管炎并不能排除AIH诊断。
3、AIH的治疗
3.1 标准治疗方案
目前，对于AIH患者的一线治疗方案仍为长期应用泼尼松或泼尼松联合硫唑嘌呤。美国肝病学会2010年更新的AIH诊疗指南对治疗适应证、治疗方案、治疗终点、停药后复发的处理、疗效不佳的处理等均作了详细描述。最近Czaja教授对1972一2013年间PubMed上发表的关于AIH及肝纤维化、肝硬化、抗肝纤维化治疗及无创诊断的文章进行综述，结果显示应用糖皮质激素治疗后53％-57%的AIH患者肝纤维化得到改善，79％的患者进展期肝纤维化得以延缓，甚至肝硬化逆转；因此，他主张对于已经取得生化或组织学缓解2-4年、且没有肝硬化的患者可以尝试停药。
尽管多数患者对糖皮质激素治疗应答良好，但停药后复发是临床医生面临的挑战。有研究发现，即使达到标准，停药复发率仍可高达90％。Hartl等通过对28例经标准方案治疗至少2年、且达到疾病缓解的AIH患者进行长期随访（中位随访时间为28个月），发现13例（46％）患者复发；所有得到持续缓解的患者在停药时血清ALT水平均低于1/2正常值上限、且血清lgG水平均低于12g/L。这一研究结果给不愿或无法接受肝穿刺的患者是否停药提供了依据。
另一项关于儿童AIH患者的研究表明，经标准方案治疗后停药复发率相对较低（23.1％），其中16例患者完全停用一切免疫抑制剂及免疫调节剂，87.5％达到持续缓解（SIFR）。
基线时国际标准化比值（INR）高、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性、肝硬化及合并其他肝外自身免疫病是影响复发的危险因素。
Weiler-Normann等提出，对于联合治疗获得缓解的AIH患者可先停用糖皮质激素，改为单药治疗。如仍能持续缓解3年以上，则首选肝活组织病理检查，Knodell的组织学活动指数(HAI)<3分者可考虑停药，并进行长期规律随访，一旦复发，则需长期免疫抑制治疗；评分>3分者继续长期免疫抑制治疗。对于单药治疗复发者也需长期免疫抑制治疗。需注意的是，高危患者[如儿童期起病LKM一1或SLA/抗肝胰抗原抗体（LP）阳性者]则建议长期维持免疫抑制治疗。
对于应用标准疗法应答不佳或治疗失败的患者，首先需重新考虑AIH诊断是否正确，同时需对治疗依从性进行评估。如能排除上述因素，则可尝试大剂里泼尼松（60mg/d)或泼尼
松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（150mg/d)治疗方案，但需密切监测患者对药物的耐受性。如治疗效果仍不理想，或出现较严重作用，则需考虑换用其他替代性药物。
3.2 替代性治疗方案
3.2.1 布地奈德
布地奈德是一种新型糖皮质激素，具有90%的肝脏首过效应，因此激素相关全身性不良反应明显降低。近期一项前瞻性随机双盲多中心试验表明，布地奈德疗效优于泼尼松，且不良反应发生率更低。Woynarowski等将布地奈德应用于儿童，同样显现出较好的疗效。目前布地奈德推荐用于无肝硬化且不伴有其他肝外自身免疫性疾病的初治AIH患者。
3.2.2 吗替麦考酚酯（MMF)
近期一项前瞻性研究采用MMF联合泼尼松龙作为初治AIH患者的线治疗方案，59.3％的患者获得完全缓解，其中37％的患者在停用泼尼松龙后仍能持续获得缓解，仅有2例（3.4％）患者因严重不良反应而停用MMF。
另有研究显示，对于标准疗法不耐受的患者，MMF耐受性好且可使88％的患者获得缓解；对于标准疗法应不佳的患者，MMF虽无法使其获得完全缓解，但可明显降低糖皮质激素的用量，从而减少副作用。
3.2.3 英夫利昔单抗
作为肿瘤坏死因子拮抗剂，英夫利昔单抗也被用于AIH的替代性治疗。最近，Weiler-Normann等回顾性分析了11例应用英夫利昔单抗治疗的难治性AIH患者，结果显示在治疗半年后，血清转氨酶及lgG水平均显著下降，但7例患者发生了感染相关并发症。因此，尚需更大规模临床试验对其进行研究。
3.2.4 单克隆抗体
美罗华是抗CD20单克隆抗体，通过与B淋巴细胞CD20表面受体结合，消耗大量B淋巴细胞，影响补体活性及抗体依性细胞毒作用（ADCC），并诱导凋亡。最近一项小规模临床试验纳人6例对标准疗法应答不佳的AIH患者，应用美罗华（1000mg，2次/d）治疗2周，并随访72周。第24周时患者血清AST水平明显下降，IgG水平有所改善。其中4例患者在治疗48周时再次行肝穿刺活组织检查，结果显示组织学炎症活动度均有下降。
此外，也有报道应用环孢素、他克莫司、雷帕霉素、甲氨蝶呤等治疗取得一定疗效，但仍缺乏大规模临床对照试验结果。
4、结语
总之，近年来AIH诊断与治疗已取得了一定的进展，越来越多的临床医生能够认识到并正确诊治该病。然而仍有许多亟待解决的问题：AIH的发病机制尚未完全阐明；尚缺乏简单特异的诊断标志物；基于国人的规范化、个体化治疗方案尚需建立。
临床肝胆病杂志第31卷第2期2015年2月
联系客服
