APASL2015：乙肝指南建议的治疗指征是否完全适合临床实践

        编者按：

        APASL 2015上，APASL与AASLD组织了联合会议。来自日本的Masao Omata教授和美国的Di Bisceglie AM教授针对同一主题--“关于乙肝指南中建议的治疗指征是否完全适合临床实践”，发表了各自的观点。尽管两位专家切入点不同，但是他们都认为，在乙肝指南建议的治疗指征之外，一些特定患者也需要给予抗病毒治疗。

        亚洲专家观点--日本东京大学、山梨县中心医院Omata M教授

        Omata教授认为，对慢性乙型肝炎(CHB)患者确定治疗指征时，目前指南的推荐意见为主要根据患者的ALT和HBV DNA水平。然而，基于现实世界的研究证据，ALT>2倍正常值上限(2×ULN)或>ULN的治疗推荐意见可能并非合理。此外，确定治疗指征时，除了基于ALT和HBV DNA水平之外，还应该考虑血小板(PLT)计数、白蛋白、患者年龄等其他指标。

        指南推荐的治疗指征

        AASLD、APASL和EASL等各大指南所推荐的HBV治疗指征存在一定差异。其中，2007年AASLD指南对HBeAg阳性和阴性患者推荐的治疗指征均为HBV DNA≥20 000 IU/mL(105 copies/mL)、ALT>2×ULN;2008年APASL指南对HBeAg阳性患者推荐的治疗指征和AASLD指南的推荐意见一样，也是HBV DNA≥20 000 IU/mL、ALT>2×ULN;对于HBeAg阴性患者，推荐的治疗指征为HBV DNA≥2000 IU/mL(104copies/mL)、ALT >2×ULN;和上述AASLD和APASL指南相比，2009年EASL指南的推荐意见则更为积极，对HBeAg阳性和阴性患者推荐的治疗指征均为HBV DNA≥2000 IU/mL、ALT>1×ULN。

        现实世界的数据

        对现实世界中CHB患者的随访数据进行分析表明，确定治疗指征时，目前指南基于ALT>2×ULN或>1×ULN的推荐意见，可能并非合理。日本东京大学对338例CHB患者平均随访4.3年期间，其中39例患者发生肝细胞肝癌(HCC)，第1年、3年、5年和10年时，HCC累积发生率分别为0.9%、5.6%、10.8%和22.8%。根据ALT水平对患者进行分组，ALT为40~80 IU/L的患者于第3年、5年和10年时的HCC累积发生率分别为11.9%、23.4%和41.9%，均显著高于ALT<40 IU/L或>80 IU/L的患者。然而，如果根据目前的APASL指南，这些ALT为40~80 IU/L的患者却被排除在治疗指征之外。中国香港一项长期随访研究也表明，和ALT<0.5×ULN的CHB患者相比，ALT为0.5~1×ULN患者发生并发症的风险增加，ALT为1~2×ULN患者发生并发症的风险最高。

        长期随访表明，患者的基线HBV DNA水平也和HCC累积发生率有关。第3年、5年和10年时，HBV DNA≤104 copies/mL患者的HCC累积发生率分别为0.9%、5.7%和17.7%，相比较，HBV DNA >104 copies/mL患者的HCC累积发生率分别为7.3%、10.9%和24.5%(对数秩检验，P=0.11)。

        除了ALT和HBV DNA水平之外，PLT计数、白蛋白、患者年龄等其他指标也与HCC累积发生率有关。第3年、5年和10年时，PLT>20×104/L患者的HCC累积发生率分别为2.1%、2.1%和6.6%，PLT为15~20×104/L患者的HCC累积发生率分别为5.5%、7.2%和12.4%，PLT为10~15×104/L患者的HCC累积发生率分别为5.1%、21.1%和43.3%，PLT<10×104/L患者的HCC累积发生率分别高达17.1%、24.8%和60.1%(对数秩检验，P=0.0001);白蛋白≥40 g/L患者的HCC累积发生率分别为3.2%、4.1%和14.6%，而白蛋白<40 g/L患者的HCC累积发生率分别为9.3%、20.3%和33.9%(对数秩检验，P=0.0001);年龄<36岁患者的HCC累积发生率分别为0.9%、0.9%和0.9%，年龄为36~50岁患者的HCC累积发生率分别为2.2%、8.7%和20.5%，而年龄≥51岁患者的HCC累积发生率分别高达11.6%、19.9%和45.3%(对数秩检验，P<0.0001)。因此，考虑患者的治疗指征时，除了目前指南推荐意见主要依据的ALT和HBV DNA水平之外，还应考虑PLT计数、白蛋白、年龄等指标。

        美国专家观点--美国圣路易斯大学肝脏中心Di Bisceglie AM教授

        Di Bisceglie教授在回顾指南推荐的治疗指征之后，重点论述了对于病毒血症水平较低(HBV DNA水平<2000 IU/mL)的CHB患者，在特定情况下，应该考虑抗病毒治疗。

        指南推荐的治疗指征

        对CHB患者确定治疗指征时，主要根据病毒复制水平以及疾病活动度和严重度，基于HBeAg状态、ALT和HBV DNA水平以及肝活检等。根据2007年AASLD指南推荐意见，对于HBeAg阳性患者，如果ALT40岁，必要时，可以抗病毒治疗;如果ALT>2×ULN，建议1~3个月后复查ALT水平，如果持续存在这种情况，应予以治疗，并且可考虑肝活检，患者存在黄疸或者肝功能失代偿时，应立即治疗。对于HBeAg阴性患者，如果ALT<1×ULN、HBV DNA<2000 IU/mL，建议3个月后复查，如果ALT持续<1×ULN，则每6~12个月复查;如果ALT为1~2×ULN，HBV DNA为2000~20 000 IU/mL，建议每3个月复查ALT和HBV DNA水平，如果持续存在这种情况，可考虑肝活检，必要时，进行抗病毒治疗;如果ALT≥2×ULN，HBV DNA≥20 000 IU/mL，持续存在这种情况时，应予以治疗，并且可考虑肝活检。研究表明，男性和女性的“正常”ALT水平应该分别为<30 IU/L和<19 IU/L。应用目前的抗病毒治疗，除了降低肝硬化的风险之外，临床效果还包括降低HCC的风险，预防HBV再活动以及预防HBV的传播。

        基线HBV DNA水平是不良预后的风险因素

        中国台湾REVEAL研究表明，CHB患者的基线HBV DNA水平是发生HCC或肝硬化等肝脏相关死亡的风险因素，其中，基线HBV DNA水平<300、300~104、104~105、105~106、>106 copies/mL患者发生肝硬化的相对风险分别为1.0、1.4、2.5、5.6和6.6。基于患者性别、年龄、ALT、HBeAg状态和HBV DNA水平建立的REACH-B模型，可以准确预测无肝硬化的患者至10年时发生HCC的风险。应用拉米夫定对比安慰剂治疗进展期肝纤维化/肝硬化患者的一项研究证实，抗病毒治疗可以显著降低HCC的发生风险。

        抗病毒治疗的其他指征

        对于活动性肝病、肝硬化、有HCC家族史以及HCC外科切除或射频消融术后的高危人群，应进行抗病毒治疗，预防HCC的发生或复发。

        既往为不活动或缓解期的CHB患者在癌症化疗、自身免疫性疾病应用免疫抑制治疗以及实体器官或骨髓移植后应用抗排斥药物等情况时，可发生HBV DNA突然再现或升高，常伴有肝炎发作，定义为乙型肝炎再活动。在化疗或免疫抑制治疗之前，应该对患者进行HBsAg和抗-HBc的筛查，如果HBsAg阳性，应立即给予抗病毒治疗，如果抗-HBc阳性/HBsAg阴性，则应进行监测。

        此外，根据国立卫生研究院(NIH)资助的乙型肝炎研究网络(HBRN)资料，部分患者为HBV DNA<104 copies/mL，但ALT水平升高，既不是非活动性携带者，也不是慢性乙型肝炎患者，为处于“不确定”的状态，根据特定情况，对这些患者也可能需要考虑治疗。

        总之，对于病毒血症水平较低的CHB患者，在包括有可以清除HBV的治疗、预防乙型肝炎再活动、可能预防HCC以及“不确定”状态的某些患者等特定情况下，也应该考虑治疗。