病例介绍
Richard L.Kradin 医生：一名 64 岁男性患者，因复发性炎性胸痛伴胸腔积液入院。
患者在本次入院 3 周半之前一直身体健康，突然出现左侧突发胸痛；该疼痛与用力无关，但在吸气时加重，与呼吸困难相关。患者来到本院急诊。他的疼痛评分为 4，并声称与之前他经历过的任何疼痛都不一样。患者未出现发热或寒颤。体检发现左侧呼吸音降低。患者右小腿肿胀，为 3+ 凹陷性水肿，患者称这是慢性症状。患者的白细胞数、D- 二聚体和肌钙蛋白 I 均正常。
Subba Digumarthy 医生：患者入院时的胸部 X 线（图 1A）示左侧基底部模糊影使左侧肋膈角变钝。这些特征提示左侧胸腔积液，伴左下叶肺不张或肺实变。胸部 CT 示左侧一处小的分隔的胸腔积液，伴胸膜增厚（图 1B）。左下叶不均匀实变（图 1C）。这些现象提示可能是吸入性肺炎伴肺脓肿。有数个散在的小结节，最大直径为 4mm。不存在肺栓塞。1 年前的腹部 CT 示左侧胸腔没有胸腔积液和胸膜增厚（图 1D）。
图 1. 本次入院 3 周半前的胸部影像胸部平片示左侧胸腔积液，左侧基底模糊影遮挡左侧肋膈角（箭）。B. 纵隔窗 CT 扫描示左侧分隔的胸腔积液，伴胸膜增厚（箭）。C. 肺窗 CT 扫描示左下叶不均匀实变（箭）。D. 一年前的腹部 CT 扫描示左侧无胸腔积液。
Kradin 医生：患者在 3 周半前入院并被给予甲硝唑和左氧氟沙星治疗。荧光镜检查示吞咽正常伴中度食管反流，该发现与可能的餐后误吸一致。给予患者接种肺炎球菌疫苗，患者之前也接种过流感疫苗。痰培养只发现了生长缓慢的酵母和呼吸道正常菌群。
CT 所见的分隔胸腔积液并不易于进行引流。并且会立即出现轻度的咳嗽和氧饱和度下降。患者胸痛减弱。患者在住院 7 天后出院，并由随访护士管理其用药，包括 6 周的克林霉素和左氧氟沙星，并根据后续的影像结果来确定是否需要延长疗程。
患者出院 17 天后再次出现左侧胸痛。患者由救护车送入急诊。患者称疼痛随吸气加重，并且疼痛自行评分为 10。患者出现间断性咳嗽，最近排便正常，不伴发热、寒颤、胸痛、呼吸困难、恶心、呕吐、排尿困难或血尿。
患者既往有高血压、高血脂、糖尿病、甲减、冠心病、胃食管反流、食管痉挛和双相型障碍病史，并且以前有酗酒史。患者曾于之前 9 年由于不典型胸痛（没有心梗证据）多次入院和急诊就诊；7 年前行心导管检查示冠状动脉左前降支狭窄，并接受气囊血管成形治疗。他的疼痛来源于胃食管反流病和食管痉挛。
给予其的药物包括克林霉素、左氧氟沙星、二甲双胍、美托洛尔、雾化吸入沙丁胺醇和异丙托胺、西酞普兰、奥氮平、氯安定、拉莫三嗪、纳布美通、加吧喷丁、阿司匹林胶囊、奥美拉唑、辛伐他汀、左旋甲状腺素、叶酸及复合维生素，并根据需要给予 2-3L/min 的鼻导管吸氧。
患者对可待因过敏。患者目前独居，有一条宠物犬，之前曾在零售和游戏业工作，目前接受残疾救助。患者每天吸一包烟（持续 40 年），20 年前戒酒，未使用过违禁药物。患者从未离开过新英格兰，从未无家可归或入狱，结核、石棉或吸入剂暴露情况未知。他父亲死于心脏病和肺癌，母亲死于脑膜炎。
体检发现，患者嗜睡但可唤醒。生命体征平稳，1L/min 鼻导管吸氧时血氧饱和度为 96%。听诊双肺基底部可闻呼吸音减低，呼气性哮鸣音和干啰音。腹部平软，左上腹轻压痛。右小腿温暖，可见红斑，3+ 凹陷性水肿。其余检查正常。
血尿常规、凝血、肝肾功能检验正常，血液电解质、镁、钙、磷、总蛋白、白蛋白、球蛋白、肌钙蛋白 I 和氨基末端 B 型钠尿肽原均正常。血液毒性筛查提示患者曾用药，其他为阴性。
Digumarthy 医生：胸部平片（图 2A）可见右下肺带状模糊影，与亚段肺不张的特征一致。左侧基底部模糊影和左侧胸腔积液与前次检查相比未见变化。包括肺血管模糊、支气管袖套征和肺门影增大这些发现提示间质性肺水肿。腿部超声未见深静脉血栓。胸部 CT 未见肺栓塞。
CT 显示左侧持续性分隔胸腔积液（图 2B），左下叶不均匀实变加重（图 2C 和 2D）。右侧出现新的小量胸腔积液。之前发现的小结节稳定。左主和左前降支冠状动脉有动脉粥样硬化钙化。
图 2. 本次住院的胸部影像：A. 胸部平片示持续左侧胸腔积液和持续左侧基底模糊影遮挡左侧肋膈角（箭），右下叶带状模糊影与肺不张和间质性肺水肿一致（箭头）。B. 纵隔窗 CT 示左侧持续分隔的胸腔积液，伴胸膜增厚（箭）。C. 和 D. 肺窗 CT 示左下叶不均匀实变恶化。
Kradin 医生：患者入院后继续给予在院外时的药物，加用吗啡和万古霉素。痰样本革兰氏染色提示中等量白细胞，中等量革兰阳性菌簇，少量酵母菌。过去的 5 天中，痰培养长出肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌和两种念珠菌。
48 小时结核皮试阴性。入院第三天给予头孢曲松静注。便培养长出耐万古霉素肠球菌。诱导痰标本抗酸染色阴性。入院第六天进行诊断。
鉴别诊断
Richard L.Kradin 医生：我很关注这个患者，并重视对他的诊断。该患者的诊断和治疗均有难度。患者有着 40 年的吸烟史，近期突然出现左侧胸膜性疼痛。体检发现患者无发热，生命体征和白细胞数正常。痰培养中分离出肠球菌和少量假丝酵母样菌落。应当注意他有过无痛性肺部感染，接受了克林霉素和左氧氟沙星的治疗并出现好转。
然而，这次住院的 3 周半后，胸痛再次出现。患者描述疼痛严重，并随吸气加重而不缓解；患者曾住院并给予镇静剂。患者无发热，且白细胞数正常。
该患者左侧的持续性胸膜肺过程的鉴别诊断包括感染、口腔或胃内容物误吸、血栓栓塞性疾病、胶原蛋白血管病和恶性肿瘤。患者本次入院中的无感染引起的持续胸腔积液、以及持续和加重的胸痛提示应考虑渗出性或恶性过程。
感染
病毒感染可导致胸腔积液，但通常先兆症状，感染或白细胞增加。社区获得性肺炎或类肺炎性胸腔积液通常造成局部胸膜肺疾病，但它们通常伴随感染、白细胞增多、咳嗽和痰量增大。治疗不完全的细菌性肺炎伴类肺炎性胸腔积液可以导致本病例中类似的影像学表现，但不太可能导致严重和持续的胸痛。
结核可导致肺实质疾病和胸膜疾病。原发性肺结核可出现淋巴结肿大、渗出和胸腔积液。该患者结核接触史未知且结核皮试阴性，但这些结果并不能排除结核的可能。感染性疾病组已经充分注意到结核的可能性，并将患者置于隔离房间直至三次痰培养结果阴性。
吸入性疾病
胃内容物误吸往往会涉及肺部，可导致肺部渗出和胸腔积液。本病例应考虑口腔内容物误吸导致的厌氧性感染，特别是因为最初的胸片提示可能存在空洞性改变。另一个可以导致胸膜肺的复合病变过程并伴胸痛的可能是放线菌病。
放线菌可产生亮黄色颗粒并局限在组织中，病原菌可穿过组织界面；当放线菌未能及时治疗，它可以导致窦道形成和皮肤瘘管。该患者存在为食管反流，但已经接受治疗。吸入性肺炎很少引起不缓解的疼痛。
血栓栓塞性疾病
血栓栓塞性疾病可导致初期的或明显的肺梗塞伴大量胸腔积液。可以存在胸膜炎性胸痛但很少可以持续高强度。本病例中，胸部 CT 示肺栓塞阴性，腿部超声也未发现深静脉血栓，D 二聚体也正常；这些结果可有效排除血栓栓塞性疾病。
胶原血管病
胶原血管病患者最初可表现为复发性胸腔积液，特别是抗核抗体阳性的患者。常见类风湿性渗出，但很少疼痛。
恶性肿瘤
我对这个患者最关注的就是恶性肿瘤；我主要考虑转移性癌（因为他的 40 包年的吸烟史）和恶性间皮瘤。
肺癌
对这个年龄组的患者，特别是有严重吸烟史者，胸痛和胸腔积液的最常见原因是肺癌胸膜转移。尽管存在复杂胸膜肺疾病的患者很难发现肺外周腺癌，该患者没有明显的肺部肿瘤。一种与原发性恶性间皮瘤有着相似临床特征（有时病理特征也相似）的外周性腺癌，肺假性间皮瘤样癌，只能通过活检排除。
恶性间皮瘤
恶性间皮瘤是一种罕见的肿瘤，美国和加拿大的发病率仅为 2-20/100 万。在建筑和其他行业引入石棉前，该病及其罕见。美国的弥漫型恶性间皮瘤的最常见诱因为暴露或吸入石棉。从暴露到发展为间皮瘤的潜伏期通常有数十年。低剂量的吸入，以及旁观或二次吸入均可造成这种疾病，目前对造成恶性间皮瘤的石棉暴露量并没有阈值。
相比其他罕见的原因，恶性间皮瘤几乎总是与石棉暴露有关。土耳其安纳托利亚地区有一种自然形成的石棉纤维，称为毛沸石，该地区人群的恶性间皮瘤发病率很高。在蒙大拿利比地区，闪石（锰闪石和蓝透闪石）污染的蛭石与其每年增高的发病率相关。文献中报道的其他可能诱因包括胸膜慢性炎症和瘢痕、化学致癌物和病毒。
该患者无法提供石棉暴露史。恶性间皮瘤患者无法提供清晰的石棉暴露史是很常见的；患者可能无法回忆起暴露史，患者可能未意识到这种暴露，或者患者可能有一些与石棉暴露无关的自发性疾病。完整的职业史、以及每个职业类型的风险评价可能比自行报告有着更高的预测价值。当患者未报告石棉暴露史时，如果其他症状和体征存在，不应轻易排除间皮瘤。
间皮瘤的诊断是困难的。胸腔积液的细胞学检测可能无法明确诊断。当存在结节性胸膜增厚时，可以进行针吸活检，但诊断率仅为 25%。VATS 的检出率高于 90%。该患者治疗组的一些成员倾向于进行诊断性胸穿，但我对胸膜恶性肿瘤的诊断非常慎重，我倾向于进行 VATS 活检。
RICHARD KRADIN 医生的诊断
胸膜恶性肿瘤（恶性间皮瘤或肺转移性腺癌）。
病理讨论
Eugene J. Mark 医生：这个病例的诊断应该使用 VATS。外科医生发现部分胸膜上存在白色结节。取了两个结节进行活检；最大者最大直径 8mm。病理检查示恶性上皮样新生物，伴多种弥漫型恶性间皮瘤的特征。
在一些区域，肿瘤穿过浆膜面播散伴微乳头和相对无害核的特征（图 3A），而在其他区域，存在结节腺样结构浸润入脂肪（图 3B），细胞复合腺样结构伴交叉线（图 3C），粘液基质中存在未黏连细胞（未与其他细胞黏连或形成结构）（图 3D），以及小球样结构（图 3E）。
图 3. 胸膜活检标本（HE 染色）：胸膜活检标本存在多种不同的肿瘤形态，提示弥散性恶性间皮瘤。在一些区域，肿瘤穿过浆膜面播散伴微乳头和相对无害核的特征（A，圈内），而在其他区域，存在结节腺样结构浸润入脂肪（B，箭），细胞复合腺样结构伴交叉线（C），粘液基质中存在未黏连细胞（未与其他细胞黏连或形成结构）（D），以及小球样结构（E，圈内）。
尽管对该病例诊断恶性间皮瘤是直观的，有时病理诊断也会遇到困难，特别是对促结缔组织增生性恶性间皮瘤，该病可以模仿成慢性纤维化性胸膜炎或良性石棉相关性斑块。免疫组化染色和电镜可以用于确诊。
在本病例中，肿瘤细胞免疫组化染色 calretinin、the Wilms’ tumor 1 antigen、D2-40 和 cytokeratin 5/6 阳性；thyroid transcription factor 1 和 napsin A 阴性。胸水细胞学未见恶性细胞，VATS 证实是更好的诊断方式。
恶性间皮瘤的分子诊断仍未被全面定义。与大多数肿瘤不同，恶性间皮瘤并无 p53 基因突变。染色体缺失很常见，但无特异形态。有报道称凋亡信号通路基因 BCL2 和 BAX，以及肿瘤抑制基因 NF2 出现变化。
有些作者强调在确定石棉作为恶性间皮瘤的原因时，必须存在胸膜透明斑块或薄壁组织的石棉。然而，胸膜透明斑块和石棉薄壁组织的成因与间皮瘤并不相同，而且文献中关于胸膜透明斑块和石棉薄壁组织与间皮瘤的相关性的报道也存在差异。
治疗讨论
Panos Fidias 医生：患者确诊间皮瘤后转至肿瘤科。经过影像学分析和胸腔镜检查之后未见扩散。根据 ITMIG 分期系统，他属于 II 期（侵及脏层和壁层胸膜，侵及肺或膈肌）。
间皮瘤的外科治疗
对于局限性的间皮瘤，应选择手术治疗，例如胸膜外肺切除术。手术范围包括壁层和脏层胸膜，全肺，同侧膈肌，部分心包和纵隔淋巴结。回顾性分析显示接受手术的患者的中位生存时间更长（11 个月 vs7 个月），但这些研究本身都有选择性偏倚。但是可以肯定的是，联合手术和化疗，和 / 或放疗可以使中位生存时间接近 20 个月乃至治愈。
在一项研究中，对于切缘和胸膜外淋巴结阴性的患者，接受手术后的 5 年生存率可达 46%。该患者有以下一些特征，包括局限性肿块和局限性肿瘤播散，使其适合进行手术治疗。然而，他也有许多其他因素要考虑，包括曾经酗酒，双相型障碍，糖尿病，冠心病，以及几乎完全缺乏的家庭和社会支持。基于这些原因，我们认为他不适合接受手术治疗。
间皮瘤的化疗
一项比较顺铂单药和顺铂联合一种新型多靶点抗叶酸药物（培美曲塞或雷替曲塞）对间皮瘤疗效的临床试验发现，联合用药组患者的生存率得到显著延长。然而，我们认为这些患者使用的含铂方案中的剂量会使不良反应达到不可接受的比例，我们希望能有更低毒性的选择。
在一项非随机比较联合卡铂和培美曲塞与联合顺铂与培美曲塞的研究中，总体反应率（21.7%vs26.3%）和 1 年总生存率（64%vs63.1%）并无明显差别。我们为这名患者推荐卡铂联合培美曲塞方案；然而他只想减轻症状而不想使用化疗药物，我们尊重他的选择。
患者确诊间皮瘤两年后，肿瘤在影像学上出现缓慢进展；他的呼吸状态逐渐变差，需要持续吸氧；目前通过口服麻醉剂阵痛。患者目前独自在家居住，他可以遛狗并购物。目前护理访问和常规随访进行跟踪。
Kradin 医生：Dodson 医生，您对一个病例的石棉纤维定量值有什么要评论的？
Ronald F. Dodson 医生：首先，我认为得到可能的完整石棉暴露史是很重要的。基本的问题应包括：患者在哪里居住，包括成年与未成年期。他的爱好是什么。可能发生哪些职业暴露。第二，在这个病例中，我认为组织诊断是有用的。
石棉可能存在于环境中，但也可能是某件物品的组成部分。组织分析应检测裸露石棉纤维和铁锈的水平，这些发现可以帮助在不了解石棉暴露史的情况下猜测一名患者的石棉暴露源。我推荐的评价目标是牵拉肺的无瘤肺组织和淋巴结。
Mark 医生：基于病因学推断肺组织中的石棉纤维含量是有很大局限的。这既包括对不同纤维类型的清除和降解率不同，也包括不同大小纤维的识别。
一名医师：VATS 是一项主要的操作。Kradin 医生，为什么你选择 VATS 而不是针吸活检？
Kradin 医生：本院推荐进行 VATS。如果患者是结节性病变，可以使用针吸活检，但对许多病例它并不是一个决定性的方法。
Digumarthy 医生：除非患者有一个很大的结节，否则针吸活检很难明确诊断。对这名只有胸膜增厚的患者，我不认为针吸活检可以获得高质量的样本。
解剖诊断
弥漫性恶性胸膜间皮瘤
编者按：该病例为哈佛医学院研究生课程内容。
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