大话“隐源性卒中”(1)

男性，48岁，锻炼后突发共济失调、恶心伴复视，继而出现双眼左上象限偏盲。患者无颈部疼痛。既往有高血压及先兆性偏头痛。头颅核磁共振提示右侧颞枕及丘脑梗塞。核磁血管成像提示右侧大脑后动脉远端闭塞。血常规、凝血功能均正常。经胸心脏超声提示可以右向左分流。心电监护48小时未发现心律失常。

临床上常常遇到这样的患者，难以发现明确病因该怎么办?

首先我们讨论一下患者还需要做哪些进一步检查?

隐源性卒中即指通过充分筛查的症状性脑

卒中仍未发现可能的病因。更宽泛的定义也可包括卒中患者未能进行充分的筛查或者患者筛查出超过1种以上的病因。在这些不明原因卒中患者中，需要进一步区分标准筛查及进一步特殊及补充评估仍不能明确的“高度隐源”，或是“可疑病因”(未找到病因但找到一个或多个危险因素)。

隐源性卒中约占所有卒中的10-40%，由于定义的不同、筛查技术不同、对于充分筛查的定义不同等等差异，以及目前已知超过200种以上缺血性卒中病因需要排出。总体而言，隐源性缺血性卒中的比例随着诊断技术的改进，有所下降。从70年底的40%降低至目前的高级中心筛查后的10-15%。但目前对于隐源性卒中尚没有公认的评估流程，因此全美国每年大约有12-18万的隐源性卒中患者。

缺血性脑梗死中最常见的病因可通过常规评估明确，例如大动脉粥样硬化性、心源性栓塞、小血管闭塞型，每类约占25%的患者。经过常规评估考虑隐源性卒中的患者则需要进一步特殊筛查隐源性动脉粥样硬化、非狭窄性不稳定血管内斑块、非粥样硬化性血管病(夹层或血管炎)、高凝状态、少见的心源性栓子(阵发性心房颤动或扩张性心肌病)等。

患者的年龄不同，病因也大多不同。18-30岁的年轻患者，动脉夹层可能是主要病因，另外血栓性紫癜或者先天性心脏病也是需要考虑的因素。31-60岁的患者，早发型动脉周扬樱花和获得性心脏结构性病变更常见。大于60岁的患者，隐源性心房颤动发生风险更高。

与其他已知的病因相比，隐源性缺血性卒中典型的神经功能缺损症状比较轻，致残程度轻微，且致死率低。大多数长期随访的研究发现，隐源性缺血性卒中的患者复发风险低。迄今最大的长期随访研究，纳入了18-55岁的隐源性卒中患者，随访发现首年的卒中发生率仅1.9%，而第2-4年平均年卒中发生率为0.8%。大卒中可能引起患者卒中复发风险增加，因此这样的低复发率在隐源性卒中也就合情合理了。

其次我们分析一下评估的策略与证据

隐源性卒中是一种除外性诊断，排除已知的病因。尤其需要根据患者的病史特点及体格检查信息(表1)

设立实验室检查和影像学检查的策略(图1)。

参考文献：Jeffery Saver，n engl j med 374;21 nejm.org May 26, 20162066

大话“隐源性卒中”(2)

我们来分析一下隐源性卒中的常规筛查评估：A)MR提示右侧M2下分支主干闭塞，CTA提示双侧大脑中动脉及基底动脉节段性狭窄，DSA最终明确病因为可逆性血管收缩综合症(RCVS)。B) MR双侧顶叶梗塞，MRA提示颅内大血管正常，增强MR提示小脑多发强化病灶，最终结合病史提示是乳腺癌引起的高凝状态。C)头颅增强CT提示左侧侧脑室旁缺血性病灶，CT血管成像提示左侧颈内动脉血管钙化合并轻度狭窄和溃疡性斑块。

今天要谈的是三大隐源之一的“隐源性心房颤动”。

心房颤动是缺血性卒中的主要原因，约占脑梗的1/4，占心源性卒中的1/2。标准的缺血性卒中的评估，大约15%的患者有已知慢性或阵发性心房颤动病史，约8%的患者基于首次心电图可诊断为新发的心房颤动;约5%的患者首次心电图诊断为窦性心率，但经过24小时监测被诊断为新房的心房颤动。

为了诊断少发阵法性心房颤动，过去数十年年的监测手段有了突飞猛进的改善，包括可穿戴2-4周的移动式心电监测系统、电池可用达1-3年的植入式皮下环路记录仪监测系统，治疗性心脏起搏器或心脏除颤仪，可长达3年以上植入性治疗性心电监测器。这些器材的发展明确了长期以来的猜测，但对于少发的阵发性心房颤动仍较难确诊。相比慢性或常发陈发性心房颤动的患者，少发阵发性心房颤动的患者发生卒中的风险较低，但仍明显高于没有房颤的患者。患者2年中如果仅1个小时的心房颤动发作，发生卒中的风险增加了一倍。对于隐源性卒中的患者，经过常规检查后，需要考虑门诊延长心电监测的时间，可发现15%的少发性心房颤动。在多中心的隐源性卒中发现潜在房颤研究(CRYSTAL AF)中，监测6个月的阵发性房颤发现率为9%，监测1年的阵发性房颤12%，检测3年的阵发性房颤为30%。通过延长监测时间发现的少发的心房颤动患者更易在老年、CHA2D2-VASc评分高、梗塞特点(多发血管范围受累或皮层病灶)、左房心肌病特点(包括左心房扩展、心负荷、射血分数减少、左心耳大小、单叶形态特点，p波异常，期前心房收缩频率，心房利尿肽水平升高。

目前尚不知晓少发心房颤动的最佳治疗是否也应该予以抗凝或抗血小板治疗。少发阵发性房颤卒中也许并不是卒中的原因，因此临床研究中也罕有这样的临床决策探索。最近一项临床随机研究纳入了植入性除颤仪患者，通过监测是否隐源性心房颤动或房扑指导决策是否需要华法林治疗或普通常规治疗。该研究结果发现华法林并不能显著减少卒中、系统性栓塞及主要出血的综合终点。但是少数曾有脑梗死的患者被分配到对照组依旧接受了抗凝治疗，而一些治疗组患者却在1-3个月随访无房颤后停用了华法林治疗。

大话“隐源性卒中”(4)

众所周知，房颤的发生率与年龄相关。研究表明80岁以上的老年人可能50%以上都有房颤。房颤的发现率也与监测时间相关，有研究证实通过延长监测时间，可能多发现80%以上的房颤患者。前文也已经提及，其实少发的阵发性房颤属于隐源性卒中中不明原因的栓塞或者隐源性房颤。所以其实对于此类患者的治疗并无推荐。

另一方面，根据最早期的CHADS2评分推荐，0分应抗血小板治疗;1分可选用抗凝或者抗血小板治疗;2分及以上的患者应该选用抗凝治疗。本研究系社区队列研究，将8962例房颤患者进行随访，旨在了解低风险房颤患者是否有必要抗凝治疗。

对于仅伴一个非性别相关的CHA2DS2-VASc风险因素(CHA2DS2-VASc评分男性1分，女性2分)房颤患者是否应口服抗凝剂治疗仍有不确定性。CHA2DS2-VASc卒中风险因素：例如充血性心力衰竭，高血压，高龄(>=75岁，2分)，糖尿病，卒中/短暂性脑缺血发作(2分)，血管性疾病，年龄(65-74岁)，性别(女性)。

本研究一个基于社区人群的未筛选的房颤患者队列的口服抗凝剂副作用并计算临床净获益，按照患者无风险因素和1个非性别相关卒中危险因素进行对照。(CHA2DS2-VASc在男性患者中0分和1分对照，女性患者1分和2分对照)。在8962例房颤患者中，2208(25%)无危险因素或伴有一个非性别相关的卒中风险因素，在这些患者中45%未处方口服抗凝剂。

经过1028±1189天(中位495天;四分位数5-1882天)随访中，伴1个非性别相关危险因素的房颤患者若未抗凝治疗则年卒中/系统性栓塞复合终点事件发生率为2.09%(95%可信区间 1.37-3.18)。与没有非性别相关的卒中危险因素组相比，校正后风险比为2.82(95%可信区间 1.32-6.04)。在伴有一个非性别相关的卒中危险因素患者中，即使权衡了颅内出血风险增加与缺血性卒中发生减少后，口服抗凝剂的临床净获益与无抗栓治疗或抗血小板治疗相比为阳性。抗血小板治疗的临床净获益与非抗栓治疗相比为阴性。

因此，在仅伴有一个非性别相关的卒中危险因素的房颤患者中(CHA2DS2-VASc评分男性1分，女性2分)，在指南指导下应用口服抗凝剂与卒中和血栓栓塞事件的预防阳性临床净获益相关。