重症药疹(Stevens

第一次查房

主治医师查房，入院后第2天。

住院医师

汇报病史：

患儿，男，4岁3个月，因"皮疹4 d，发热1 d"入院。患儿4 d前全身突然出现少许红色皮疹，散在分布，无明显自觉症状，未予重视。2 d前全身皮疹增多，出现瘙痒，遂去当地医院就诊，诊断"过敏性皮炎，药物反应可能"，予氯雷他定糖浆5 ml，每日1次口服和炉甘石洗剂外用等治疗，皮疹仍在逐渐增多。入院前1 d出现发热，体温最高39.5 ℃，皮疹较前明显加重，局部融合成片，且面部、口唇黏膜出现水疱、肿胀、破溃，伴有渗液。伴轻咳，无痰，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻等不适。为求进一步诊治，来我院就诊。入院后追问病史，患儿1个月前开始有"反复惊厥发作"，表现为双眼向上凝视或双眼向单侧凝视，四肢屈曲僵直，节律性抖动，呼之不应，伴牙关紧闭、小便失禁，持续2～3 min可自行缓解，偶有头快速后仰，伴双上肢迅速上抬一下。发作间期精神反应可。在外院诊断为癫痫，于26 d前开始口服丙戊酸钠口服液(商品名：德巴金)，逐渐加量至30 mg/(kg·d)，发作控制。最近再次出现惊厥发作为1 d前，当时体温39.5 ℃，惊厥发作形式同前。入院时患儿精神萎，反应一般，病程中患儿睡眠、胃纳欠佳，大便如常，自主解小便，量可，无尿急尿痛，体重无明显变化。既往史：既往体健，否认手术外伤史及乙型脑炎、结核等传染病史，既往曾有1次磺胺类抗生素应用后出皮疹的病史，否认其药物过敏史及血制品输注史。患儿系第2胎第2产，足月顺产，出生史正常，现普食，无挑食，生长发育同正常同龄儿童。按时预防接种。家族中无惊厥或变应性疾病、遗传性疾病患者，父母身体健康，有一姐姐，6岁，体健。

入院查体：

T 39.1 ℃，P 116次/min, R 30次/min, BP 100/60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体重17.5 kg，神志清，精神萎靡，面部、躯干、四肢可见暗红色斑疹、斑片，局部融合红斑基础上可见大小不等的松弛性水疱，疱液清，部分水疱已破，形成糜烂面、渗出，表皮坏死剥脱<10%体表面积，皮损触痛，尼氏征阳性。口唇红，双侧口角结血痂，张口困难，口腔黏膜充血、肿胀，硬腭可见散在数个小米粒大小溃疡，咽充血，双侧扁桃体不大。双眼畏光，球结膜充血，少许黄白色黏性分泌物。双侧颈部可扪及数个黄豆大小的淋巴结，质软，活动好，无压痛。呼吸节律规则，双肺呼吸音粗，偶可闻及痰鸣音，未闻及干湿啰音，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹软，肝右肋下2 cm。尿道口、肛门口黏膜充血红肿，局部少许溃破。余均正常。辅助检查：血常规：WBC 17.6×10⁹/L, N 73.9%，L 21%，Hb 108 g/L，PLT 253×10⁹/L，CRP 23 mg/ L，外周血涂片未见异常细胞，降钙素原(PCT定量)：1.06 μg/L。尿、便常规未见异常。全血生化检查示：ALT 139 IU/L，AST 47 IU/L，碳酸氢根21.1 mmoL/L，余正常。心肌酶谱示乳酸脱氢酶308 IU/L，β-羟丁酸脱氢酶276 IU/L, CK-MB 85.3 U/L，CK正常。血氨108 μmol/ L，丙酮酸113 μmol/L，β-羟基丁酸0.22 mmol/L，乳酸1.5 mmol/L。出凝血功能正常。VEEG示背景弥散性2.5～5.5 Hz混合慢活动，前头部及广泛性2.0～2.5 Hz棘慢波、多棘慢波、棘波节律，监测到肌阵挛发作和失张力发作。X线胸片未见明显异常。

入院诊断：

Stevens-Johnson综合征；癫痫，局限性发作伴泛化。

目前治疗：

立即停用丙戊酸钠口服液，予丙种球蛋白1 g/(kg·d)(患儿体重17.5 kg，实际给予17.5 g静脉滴注)中和抗体，甲泼尼龙2 mg/(kg·d)(实际给予35 mg，每日1次静脉滴注)，并予护胃、补钙、补钾预防激素不良反应；西替利嗪滴剂0.25 ml，2次/d，抗过敏治疗；抽搐发作时予氯硝西泮0.3 mg缓慢静脉推注临时止惊；口周结痂处予金霉素眼膏外涂，生物膜和银离子辅料贴敷表皮糜烂剥脱处，予生理盐水漱口及清洁双眼，去除分泌物，用氧氟沙星滴眼液及重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液交替滴眼，并加强局部护理。

主治医师

患儿，男，4岁3个月，起病急，皮疹4 d内泛发全身，累及黏膜，表皮坏死剥脱<10%体表面积，伴有发热，肝功能损害，心肌损害，发病前26 d开始服用丙戊酸钠口服液，考虑丙戊酸钠所致Stevens-Johnson综合征可能性大。

鉴别诊断：

需与白塞病、泛发性大疱性固定性药疹、传染性单核细胞增多症、中毒性表皮坏死松解症相鉴别。(1)白塞病：两病均可累及口腔、眼部、皮肤及生殖器，且皮肤病变呈多形性，不易区分。但白塞病以细小血管炎为病理基础，皮损表现为慢性进行性复发性多系统炎症疾病，而Stevens-Johnson综合征多伴有发热、眼部不适、流行性上呼吸道感染等前驱表现。(2)泛发性大疱性固定性药疹：既往可曾发生过类似皮疹，原先消退的皮损遗留暗紫色或褐红色斑，皮肤-黏膜交界处多见，患儿在没有确诊的情况下多次服用致敏药物后，在原先的色素沉着斑上出现水疱，可泛发全身，预后较好。本例患儿无既往类似症状史，故不支持。(3)传染性单核细胞增多症：该病常以发热、皮疹、淋巴结肿大及血涂片见异常淋巴细胞为主要表现，但皮损少有暗紫色和水疱、不痛，黏膜多不受累。本例患儿皮疹有紫癜样斑和"靶形"损害，有颈部淋巴结肿大，但血涂片未见异常细胞，故该病诊断依据不足，可完善血EB病毒检测协诊。(4)中毒性表皮坏死松解症：本病表皮坏死剥脱> 30%体表面积，而Stevens-Johnson综合征< 10%，可资鉴别。

目前诊疗计划：

患儿入院后仍有高热不退，外周血WBC、中性粒细胞比例高，需考虑继发细菌感染，予头孢曲松抗感染；血生化提示存在肝功能转氨酶和心肌酶升高，予加用复方甘草酸苷保肝、磷酸肌酸营养心肌治疗；继续予丙种球蛋白1 g/(kg· d)、甲泼尼龙2 mg/(kg· d)及其他抗过敏、护胃、补钙、补钾、止惊等对症治疗，并加强皮肤、黏膜的局部护理，注意完善病原学检查以除外感染。

第二次查房

主任查房，入院后第4天。

住院医师

汇报病史：

患儿入院后完善检查，辅助检查示：入院时血常规、CRP偏高、肝功能、心肌酶异常，血细菌培养、单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型IgM及DNA、血EB病毒抗体、DNA测定、巨细胞病毒抗体、DNA测定均阴性，粪肠道病毒培养与鉴定阴性；X线胸片：未见明显异常。感染筛查未找到依据。经前予丙种球蛋白、甲泼尼龙治疗4 d后，患儿目前病情平稳，体温37.5 ℃，查体：原发皮疹颜色变暗，水疱较前减少，糜烂面干涸、结痂，无新发皮疹。复查血常规、CRP正常，肝功能、心肌酶较前好转。

主任医师

患儿起病突然，全身出现弥漫性、对称性红色皮疹，伴口唇，眼部黏膜损害，伴高热，且病情进展迅速，出现肝肾功能损害。回顾病史，患儿在出现皮疹前1个月，因癫痫服用丙戊酸钠，入院后停用丙戊酸钠，给予抗组胺药、激素、丙种球蛋白等治疗，疗效显著。因此，考虑丙戊酸钠所致Stevens-Johnson综合征可能性大。

Stevens-Johnson综合征为变应性疾病，目前认为其与中毒性表皮坏死松解症同属于一个连续的疾病谱系，因严重程度不同而有不完全一致的临床表现^[1]。临床均表现为严重的快速进展性的皮肤、黏膜斑丘疹及疱疹，高热和多脏器受累^[2,3]。由于缺乏特异性实验室检查依据，该病的诊断主要依据明确的用药史和典型皮疹形态。如皮肤脱落<10%体表面积，为Stevens-Johnson综合征；如皮肤脱落>30%体表面积，则为中毒性表皮坏死松解症；如皮肤脱落面积处于10%和30%之间，则为Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症重叠型^[1,2,4]。

基于药物是Stevens-Johnson综合征最常见的诱因，停用潜在的致病药物是首要措施，迅速停用致病药物可以降低致死率。引起Stevens-Johnson综合征的常见药物包括抗生素、止痛药、非甾体类抗炎药、抗癫痫药等^[5]。多数药物的过敏症状于用药后立即或短时间内迅速发生，而抗癫痫药的过敏症状多发生于抗癫痫药应用后1～8周。本例患儿有明确的抗癫痫药应用病史，且发病时间约为用药后3周余，为抗癫痫药过敏的高发时间段，典型的皮肤黏膜损害伴随高热和肝功能受累，符合Stevens-Johnson综合征的诊断。需要注意的是，抗癫痫药过敏时，停用抗癫痫药后癫痫发作可能加重或增加，可予苯二氮卓类药物(地西泮、氯硝西泮等)临时止惊治疗，待机体高敏状态消失后再选择其他交叉过敏可能性小的抗癫痫药长期口服^[6]。

治疗上应及早使用足量糖皮质激素联合静脉注射人血白蛋白和丙种球蛋白，选用对肝肾毒性较小且有效的抗生素，严格控制血糖，纠正酸碱平衡失衡及水、电解质紊乱，保护胃黏膜，予静脉营养支持治疗，给予全身皮肤用药物湿敷、换药，以促进皮肤愈合。

多数研究显示，糖皮质激素与静脉丙种球蛋白用于治疗儿童Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症有效，这也是目前的主要治疗方案。糖皮质激素具有免疫抑制作用，在疾病早期应用糖皮质激素，可能减少表皮损伤，改善患者的视力预后；而应用丙种球蛋白可以阻断Fas-FasL受体，中和毒素、抗原，从而抑制角质形成细胞凋亡。

关于激素和免疫球蛋白的用量，目前尚无统一的结论。多数学者认为尽早大剂量、短期使用糖皮质激素可以改善预后。国内有研究认为，在疾病早期予糖皮质激素冲击治疗，可改善Stevens-Johnson综合征的预后，缩短病程，降低病死率^[7]。激素量不足可能导致治疗效果不理想。但也有学者认为，糖皮质激素的使用会增加感染，增加消化道出血的概率及延缓上皮形成时间，可能增加Stevens-Johnson综合征的病死率^[8,9]。

曾有研究对14例患儿应用激素1～2 mg/(kg·d)，平均维持9 d，丙种球蛋白用量共1～2 g/kg，分3 d给药，获得了很好的疗效^[10]。多项研究显示，在皮疹出现的最初4 d内使用丙种球蛋白2～4 g/kg，可以缩短病程，加速皮损愈合及提高生存率^[11]。有研究认为静脉丙种球蛋白作为一种血制品，可导致过敏反应，发生血源性播散感染，价格昂贵，药品来源受限，在治疗Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症过程中有发生溶血、甚至肾功能衰竭的风险^[12]，更有学者提出，静脉丙种球蛋白的使用会增加住院时间^[13]，且与眼部后遗症发病显著相关^[10]。对此，有人提出，对皮肤受累面积超过40%体表面积，病情严重，系统受累伴实验室指标异常的患儿，可给予丙种球蛋白治疗，并给予严密监测^[14]。

当Stevens-Johnson综合征出现水疱时，应保留或仅作局部穿刺处理，不应大面积移除疱壁。坏死皮肤可外用氯已定、奥替尼啶、聚盐酸已双胍溶液等清洗。对于裸露的皮肤，可外用凡士林纱布条或新兴的生物膜和银离子敷料。有研究显示，与抗菌溶液相比，应用生物膜可减少血清蛋白丢失，减轻疼痛，缩短愈合时间^[15]。应该注意的是，对磺胺过敏的儿童需避免应用磺胺嘧啶银敷料。

对于黏膜损伤，需要给予特别护理，避免不可逆性后遗症。需对口腔进行消毒清洗；对于唇部糜烂面及血痂，可外用金霉素等柔和的药膏。若眼部受累，需要请经验丰富的眼科医师会诊，进行专业的眼睑护理，每日外用润滑剂或人工泪液，选取红霉素及糖皮质激素滴眼液预防感染、减轻炎症反应，并及时解除眼睑粘连。若肺部受累，通过盐水雾化、支气管扩张药和物理疗法可以帮助对抗呼吸上皮损伤；对于部分患者，需要进行机械通气，给予呼吸支持，纠正急性缺氧。采取正确的湿敷和坐浴，可以避免幼女发生阴道粘连和缩窄。留置导尿可减少尿道粘连的发生，但有增加感染的风险。

治疗和转归：

患儿入院后第3天体温降至正常，皮疹稳定，颜面部及双上肢皮疹颜色变暗，口唇黏膜破溃较前好转。第5天复查血常规、CRP恢复正常，肝功能、心肌酶较前下降，皮疹进一步变暗、干涸。在血常规、CRP恢复正常且相关检查结果回报无感染依据后停用抗生素，甲泼尼龙第8天起减量，每3～4天减少六分之一，14 d后皮疹逐渐结痂脱落，改口服强的松出院，门诊随访指导逐渐减量至停药，共3周，大部分皮疹消退，躯干局部遗留色素沉着。