文章来自~《中国药理学通报》2023年第5期
作者：曾作梅,崔力丹,陈俞材,郭 健
(北京中医药大学中医学院,北京 100050)
摘要：肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类进行性发展的心血管疾病或临床综合征。其病理机制复杂,现有临床药物治疗不能很好地抑制病程进展,传统中药因其多成分、多靶点协同发挥作用的特点,在肺动脉高压的治疗中具有独特优势。近年的研究发现,活血化瘀类中药在治疗PH中可发挥扩张肺血管、改善内皮功能、缓解右心衰竭等作用,疗效显著。该文就活血化瘀中药对肺动脉高压的治疗效果、作用机制等进行简要总结讨论。
关键词：肺动脉高压;中药;活血化瘀;心血管疾病;血管重构;作用机制
肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是指由多种原因所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力增加和肺动脉压力升高的一组异质性疾病或临床病理生理综合征。如不及时干预,最终会导致右心衰竭。其血流动力学诊断标准为:海平面、静息状态下,右心导管检查测肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure, mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。引起PH的病因众多,但不同类型PH的发生、发展存在共同的病理基础,包括肺动脉内皮细胞功能障碍、肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖、血管收缩和原位血栓形成。近年来,随着前列环素、内皮素和一氧化氮通路的新型靶向药物应用于PH的临床治疗,很大程度上改善了PH患者的预后。尽管如此,目前的药物治疗仍难以逆转PH的病程进展,且存在作用时间短、用药频繁、不良反应多等明显不足[2]。中药在治疗PH上,依据其多成分、多通路、多靶点、安全性高等优势具有显著疗效,其中活血化瘀中药因能明显改善患者mPAP、肺动脉收缩压、炎症反应、氧化应激、血凝状态,疗效尤为明显[3]。因此,本文将对近年来研究中关于活血化瘀中药治疗PH的疗效和作用机制等内容进行简要的归纳和总结。
1 肺动脉高压中医辨证
肺动脉高压作为一个临床症候群,无确切的中医病名,但依据其呼吸困难、活动后气促、易疲劳、胸痛、晕厥、咳嗽、水肿等临床表现,可将其归于“肺胀”范畴。《灵枢·胀论》篇指出“肺胀者,虚满而喘咳”。《素问·逆调论》篇曰:“夫不得卧,卧则喘者,是水气之客也”。《丹溪心法·咳嗽》云:“肺胀而嗽,或左或右,不得眠,此痰挟瘀血碍气而病”。上述文献的描述与PH的临床表现相似,并指出“肺胀”与肺气虚损,瘀血、痰浊、水饮阻滞气机及血液运行密切相关,此属本虚标实之证,正虚为本,邪实为标,本为气虚,标为瘀血、痰浊、水饮内阻。
从中医基础理论可知,肺主气,司呼吸,主宣发肃降,朝百脉,可助心行血,主治节,可通调水道。PH患者肺动脉压力升高,肺血管阻力增加,肺脏无法正常主气、司呼吸,清气吸入减少,宗气生成不足,不能下蓄丹田以资元气,导致一身之气衰少。而气与血息息相关,气为血之帅,气虚无力行血而致气滞血瘀。心肺血液循环阻力增加,肺不能正常朝百脉,助心行血,使血瘀加重。唐容川《血证论》:“瘀血化水,亦为水肿”说明水饮与瘀血密切相关,肺脏通调水道功能失常亦可致津液代谢障碍而生痰浊、水饮。瘀血、痰浊、水饮可进一步使气机郁滞,气血水三者在病理过程中相互作用,形成恶性循环,使得疾病加重,难以治愈[4]。PH在病变初期即有肺血管损害,可出现血瘀表现,长期缺氧、慢性炎症刺激等因素是其形成的主要原因,还可出现因瘀化毒,因毒致瘀的病机演变[5]。血瘀证贯穿于PH始终,且与疾病严重程度呈正相关,故活血化瘀疗法可用于PH的各阶段治疗,现将活血化瘀中药治疗PH相关实验与临床研究综述如下。
2 活血化瘀单味中药治疗肺动脉高压
2.1 丹参 丹参具有祛瘀止痛,活血调经,凉血消痈等功效,善通行血脉,祛瘀止痛,广泛应用于各种瘀血病证,《本草纲目》谓其“能破宿血,补新血。”现代药理学表明,丹参中主要有效成分丹参酮IIA可通过减少肺血管炎症反应、改善肺血管收缩、抑制肺血管重构等,对野百合碱(monocrotaline, MCT)和低氧诱导的PH动物模型发挥保护作用[6]。有研究者在慢性低氧诱导的PH大鼠模型中观察到肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)中蛋白激酶G(protein kinase G, PKG)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ, PPARγ)表达下调,而丹参酮IIA磺酸钠(sodium tanshinone IIA sulfonate, STS)可逆转这一变化,并通过PKG-PPARγ通路抑制缺氧状态下钙池操纵性钙内流(store-operated calcium entry, SOCE)的增强,减轻细胞内钙离子增加,改善肺血管收缩和重塑[7]。丹参及其不同剂型的衍生物在我国被广泛应用于治疗心血管相关疾病。有临床研究显示,STS在单独或联合西地那非治疗PH患者中疗效显著,且首次证明STS可显著提高PH患者的运动能力,在连续8周的STS输注后,患者6 min行走距离从63 m增加到268 m,Borg呼吸困难评分从最大值9迅速降低到1或0[8]。
2.2 红景天 红景天具有补气益肺、散瘀消肿、通脉平喘等功效,对于气虚血瘀引起的心痛、胸痹、气喘等症状有较好的治疗作用。红景天苷在红景天中含量大,具有广泛的生物活性,能通过抗炎、抗氧化、抑制增殖等机制干预PH的进程。炎症反应在PH的发生发展中起着重要作用,红景天苷可通过促进肺上皮细胞分泌的外泌体微小RNA-146a(microRNA-146a, miRNA-146a)的表达,抑制肺泡巨噬细胞中核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)、白细胞介素-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor associated kinase, IRAK)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6)及相关炎症因子的表达,从而减轻肺组织损伤[9]。其临床研究表明,红景天可改善阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并PH患者的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、内皮素1(endotelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide, NO)水平及血液流变学指标,增强机体耐缺氧能力,能降低炎症因子水平,并由此起到保护血管,改善PH的作用,还可通过改善患者血黏度降低心脏后负荷[10]。
2.3 川芎 川芎具有活血化瘀、行气止痛的功效,为“血中之气药”,适宜瘀血阻滞的各种病症。川芎嗪(tetramethylpyrazine, TMP)是川芎的主要有效成分,有研究发现,TMP可通过调节磷脂酰肌醇-3-激酶(
phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)信号通路抑制血小板衍生生长因子诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖,阻止G0/G1期进展至S期,可显著减轻MCT诱导的PH大鼠右心室肥厚、肺血管重构和炎症反应[11]。除此之外,TMP还可以预防性降低低压低氧性肺动脉高压大鼠的肺动脉压力,通过促进NO的释放,降低ET-1、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)与VEGF等相关收缩因子水平,从而改善肺血管重构,减轻右心室肥厚[12]。TMP在临床常用来防治心血管疾病,其具有很好的抗氧化作用和血管扩张特性,可有效防治PH。汉防己甲素联合川芎嗪注射液治疗尘肺合并PH的临床疗效显著,两者联合使用,川芎嗪注射液可弥补汉防己甲素在改善患者机体血流状态和微循环方面的不足,改善机体缺氧状态,有效促进血管内皮功能恢复,两者协同治疗能很好的改善患者临床症状,降低肺动脉压力[13]。
2.4 红花 红花具有活血通经、散瘀止痛的功效,现代药理学表明红花可抗炎、抗凝血,提高机体耐缺氧能力,还可增加冠脉流量和心肌营养性血流量,常用于治疗心血管系统疾病。在低氧诱导的PH大鼠中,羟基红花黄A可通过激活大鼠PASMCs中电压门控钾通道抑制PASMCs增殖,并以浓度依耐性降低低氧肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)大鼠的平均右心室压,显著减弱了肺动脉和右心室重构,延缓病情进展[14]。在临床中运用红花黄色素注射液可治疗慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)相关性PH,患者的血气指标和肺功能较治疗前有显著改善,此外,患者的血浆丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)水平均较治疗前也有显著下降,这
2.5 其他单味中药 除以上活血化瘀中药外,三七、丹参、银杏叶等也可有效防治PH。三七皂苷可选择性降低大鼠mPAP而不造成体循环的改变,并通过部分阻断c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)通路,而达到治疗HPH的目的[16]。有研究者发现[17],从赤芍中提取的芍药苷可抑制转化生长因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)/骨形成蛋白4(bone morphogenetic proteins, BMP4)诱导的肺动脉血管平滑肌增殖。银杏叶提取物可通过清除氧自由基、降低缺氧所致内皮功能损伤等抗氧化功能,明显改善COPD合并PH患者的肺功能和临床症状[18]。
3 活血化瘀中药复方治疗肺动脉高压
3.1 血府逐瘀汤 血府逐瘀汤具有活血祛瘀、行气止痛功效,主治胸中血瘀证,研究发现血府逐瘀汤可通过抑制PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路的活化,减少肺血管胶原纤维的沉积和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的生成,从而有效减轻大鼠肺血管重构[19]。血府逐瘀汤临床常用于治疗冠心病、高血压病、血栓闭塞性脉管炎等疾病,近年来也常用于PH的治疗。血府逐瘀汤加味治疗老年慢性肺源性心脏病,研究显示治疗组肺动脉收缩压明显降低,心功能指标较治疗前及同期对照组显著改善[23]。另有研究表明,血府逐瘀汤加味联合常规西医治疗能显著降低AECOPD合并PH血瘀证患者的mPAP、中医证候评分及血浆纤维蛋白原,还可改善患者氧合指数,且出血不良反应发生率低,在临床PH治疗中具有广泛发展前景[24]。
3.2 川芎平喘合剂 川芎平喘合剂具有活血化瘀、化痰平喘功效,对于血瘀所致喘证具有显著疗效,临床也可用于治疗PH,二者皆符合“久病必瘀”及《血证论》“内有瘀血,气道阻塞,不得升降而喘”的病理特点。川芎平喘合剂可通过降低ET-1水平,升高NO水平,调节NO/ET-1之间的平衡,从而改善肺血管收缩与舒张平衡失调,降低PH大鼠肺动脉压力[20]。COPD伴PH的病理改变涉及炎症、血管重构、血流动力学改变等多方面因素,已证实与VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)密切相关。川芎平喘汤加减可通过调节VEGF、bFGE以及外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR),减轻炎症反应,抑制PASMCs增殖和迁移[25]。除此之外,加味川芎平喘合剂治疗痰瘀阻肺型AECOPD合并PH,可通过降低血清Rho相关的卷曲螺旋激酶1(Rho-associated coiled-coil-containing kinase 1, ROCK1)水平、改善血管内皮收缩及重构,降低患者肺动脉压[26]。
Tab 1 Preclinical study on treatment of pulmonary hypertension with single herbs and compound formulas to promote blood circulation and remove blood stasis
3.3 补阳还五汤 补阳还五汤可补气活血,祛瘀通络,是益气活血法的代表方,临床研究证实补阳还五汤擅长治疗气虚血瘀型PH。在补阳还五汤的网络药理学研究中发现,补阳还五汤可通过多靶点、多通路发挥治疗PH的作用,其中,补阳还五汤可通过Akt1、基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9, MMP9)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)等关键靶点治疗PH,PI3K/Akt/eNOS是其发挥作用的重要信号通路之一[21]。补阳还五汤能通过降低血液黏度、预防原位血栓的形成、缓解血管痉挛等途径改善气虚血瘀型COPD相关PH患者气短、喘促等临床症状,改善其低氧状态及心肺功能[27]。
3.4 其他复方 用于治疗PH的中药复方较多,活血化瘀类中药复方还包括七龙天、桃红四物汤、益肺宁汤等。七龙天治疗HPH的作用机制与其能调节HIF-1α、血管张力调节因子(NOS、ET-1)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等炎症因子及VEGF密切相关,还可通过避免局部炎症细胞黏附等作用抑制PH炎症反应,从而有明显的降压作用,并减轻肺血管重塑[22]。王国斌等[28]将补心血、益血气、通血脉定为PH的有效治则,取桃红四物汤为基础方,重用桃仁、红花,配伍川牛膝、丹参等,经多年临床验证,可显著改善患者临床症状。益肺宁汤可减轻患者血液粘稠状态,对血液流变学异常有明显的调节作用,其对PH气虚血瘀证患者肺循环具有选择性降压作用,还可显著改善患者的心肺功能,减轻其临床症状[29]。
Tab 2 Clinical study on treatment of pulmonary hypertension by activating blood circulation and removing blood stasis with single herbs and compound formulas
4 结语与展望
PH是一种慢性、危及生命的疾病或临床综合征,被视为“心肺血管系统的癌症”,难以治愈且死亡率高。尽管针对PH的靶向药物治疗可减轻患者临床症状,改善预后,但这些药物作用侧重于血管舒张。中医理论根据PH临床表现将其归属于“肺胀”,本病的病机主要表现为气血水三者合而为病,血瘀贯穿于疾病始末。此属本虚标实之证,临证时需抓住主症,辩证求因,虚则补之,实则泻之,注重活血化瘀药物的运用,以求祛瘀生新,提高临床疗效。以上众多临床和实验研究证实,活血化瘀中药在防治PH中具有显著疗效,不论单味中药或中药复方均能改善患者临床症状,减缓病程进展,在治疗本病中显示出了一定的优势,预示活血化瘀中药治疗PH具有良好的发展前景。
对活血化瘀中药治疗PH的研究,无论从现代药理学或临床疗效的角度看,都较为广泛,但活血化瘀中药数目众多,机制多样,对其作用特点仍缺乏系统研究。此外,对于单味中药的分析较多,复方制剂的研究较少,随着相关学科技术的发展,多种技术联合应用将有助于中药复方的研究,发挥复方多靶点、多通路、多成分治疗疾病的优势。PH呈进行性发展,每一阶段皆存在相对不同的病理机制及临床症状,目前对于PH分阶段治疗暂不明确,尚需进行相关基础和临床研究,探明PH病程进展,针对其各个阶段病因病机做相应的中西医结合治疗,以求达到最佳治疗效果。
(作者贡献:曾作梅负责搜集文献与文章撰写; 崔力丹参与文章修改与参考文献整理; 陈俞材和郭健负责综述的框架设计和文章修改。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。)
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Experimental and clinical research progress of traditional Chinese medicine promoting blood circulation and removing blood stasis in treatment of pulmonary hypertension
ZENG Zuo-mei, CUI Li-dan, CHEN Yu-cai, GUO Jian
(School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100050,China)
Abstract：Pulmonary hypertension(PH)is a type of progressive cardiovascular disease or clinical syndrome.Its pathological mechanism is complex.The existing clinical drugs cannot well inhibit the progression of the disease.Traditional Chinese Medicine(TCM)has unique advantages in the treatment of PH due to its synergistic effect of multiple components and multiple targets.Recent studies have found that the TCM of promoting blood circulation and removing blood stasis can play a significant role in the treatment of PH, such as dilating pulmonary blood vessels, improving endothelial function, and relieving right heart failure.This article briefly summarizes and discusses the therapeutic effect and mechanism of TCM that can promote blood circulation and remove blood stasis in treatment of PH.
Key words：pulmonary hypertension; Traditional Chinese Medicine; promoting blood circulation and removing blood stasis; cardiovascular diseases;vascular remodeling;mechanism
开放科学(资源服务)标识码(OSID)：width=75,height=75,dpi=110
网络出版时间：2023-05-09 14:48:02
网络出版地址：
https://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20230508.1428.002.html
doi：10.12360/CPB202202079
文献标志码：A
文章编号：1001-1978(2023)05-0801-06
中国图书分类号：R242;R322.121;R544.05;R563
收稿日期：2022-12-10,修回日期：2023-03-10
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No 82003983);北京市优秀人才培养资助项目(No 2018000020124G113)
作者简介：
曾作梅(1997-),女,硕士生,研究方向:心脑血管药理学
陈俞材(1990-),男,博士,讲师,研究方向:心脑血管药理学与中药药理学
郭 健(1970-),女,教授,博士生导师,研究方向:中药药理学
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