验证与确认

为放飞潍坊而作之二——我答七届年会邀请函中所列辩题之一

《力求有效的验证》

论坛管理层倡导版主发表原创的帖子，苦于找不到联系实际有针对性的课题，想到了七届年会邀请函中所列的辩题，在赛前写点什么也不失其实用性，以期抛砖引玉之效。

论坛七届年会邀请函中列出了三个辩题，其中《中国药厂目前的验证工作是越来越有效，还是越来越无效》首先引起我的思考。

关于验证，在五届年会上就列有辩题辩论。本届辩题的“有效”和“无效”，我认为与辩友观察现状的角度和对10版GMP相关确认或验证条款的认识与理解密切相关。一言以蔽之，两种情况都存在。

首先，我国的GMP（98版、10版）是国家对药企的强制性“规范”，也就是说GMP中所有条款都是强制执行的。毋容置疑，第七章：《确认与验证》部分的第一百三十八条至一百四十九条，同样是必须执行的。其中，第一百三十八条规定：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。”可见，风险评估是确认或验证的前提和基础。

10版GMP的第十三、十四、十五条规定的质量风险管理是新引进的药企管理措施。当前，其运用的水平参差不齐，决定了管理水平的参差不齐。需要另当别论，在此姑且不论。

风险评估是质量风险管理的核心内容，风险评估的针对性、准确性、正确性决定了哪些需要确认或验证；决定了确认或验证的效果。所以，要做到确认或验证的“有效”，就必须正确地进行风险评估。

其次，10版GMP的附则第三百一十二条规定了确认与验证的含义：　

（三十二）确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

（三十八）验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。　

10版GMP第七章中明确规定了确认或验证的内容。目前，通常的做法有：厂房、设施、设备的确认；工艺验证、清洁验证、空气净化系统验证、工艺用水系统验证、检验方法验证等，以及它们的再确认或再验证。这部分许要摒弃刻板的、教条的、脱离实际的倾向。

还有一部分的确认或验证就是对于出现的偏差、需要的变更以及产品质量回顾分析之后，通过风险评估而进行确认或验证，进而制定出纠正措施和预防措施。这部分无论是药企还是监管的行为还是不够给力的。对于这部分来说，在执行98版GMP时，我就认为验证无时不有、无处不在。在执行10版GMP时，我更体会到风险无时不有、无处不在，要想解决风险，绝大多数需要通过确认或验证。这部分需要警惕多一事不如少一事，大事化小、小事化了的自欺欺人态度。

谈到再确认或再验证，目前的惯例做法有：工艺、空气净化系统、工艺用水再验证一年一次；其余的有两年一次、三年一次；还有两年半一次的，其理由是GMP证书有效期是五年，这期间再验证正好做两次。这种机械式、教条式的做法起始于98版GMP引进验证后的误导，延续至今应该说与10版GMP是相悖的。

第三，“有效”的确认或验证应该是怎样的确认或验证？我认为，正如前所述，通过正确的风险评估来确定：确认或验证的范围和程度。通过这种确认或验证将风险降到确保产品质量的范围和程度是有效的。看来二者是相辅相成的，谁也离不开谁。

“无效”的确认或验证又是怎样的确认或验证？我认为，也如前所述，那种套用模版的、千篇一律的、机械的、教条的、98版思维模式的、为认证为监管而验证的、认为需要管理成本没有形成企业的自觉管理行为的确认或验证是无效的。

第四，无论正方“有效”也好，还是反方“无效”也罢，确认或验证做也得做不做也得做，而且必须依据10版GMP第七章去规范地做。这是需要一个渐进的过程，不可能一口吃个胖子。试想一下98版GMP引进验证至今究竟做得怎么样？更何况10版GMP引进的质量风险管理乎。但是，药企也不能以此为理由，就原谅自己去做那些“无效”的确认或验证。顺便再说一句，监管部门的专业性至关重要，提高对质量风险管理和确认或验证的认识和掌握，才能在日常监管中知道从何处着眼、从何处引导，评判出风险评估的准确度、评判出确认或验证的正确度，也就是“有效”和“无效”。因为导向的作用至关重要。

最后，愿“有效”的确认或验证越来越多！愿“无效”的确认或验证越来越少！我们共同努力！

发帖人：张祯民（领松GMP）

2015年3月16日北京时间凌晨3：30