作者：吴瑛 张晓星 田蕾 蒋娟娟 许莉 黄一玲 刘红 李一石
文章来源：中华心血管病杂志,2017,45（5）
【接上文】
讨论
本研究对常规氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗的中国冠心病患者行择期介入治疗后进行12个月随访，比较氯吡格雷代谢相关的CYP2C19基因型及血小板功能表现型2种分组方法与患者缺血性心脏事件以及出血事件的发生风险的相关性。结果显示，根据2种检测方法对患者进行分组，CYP2C19基因型检测结果与严重心脏事件及心绞痛(联合事件)发生相关，氯吡格雷药后血小板聚集率的变化与出血事件相关。
CYP2C19基因多态性存在显著种族差异，中国患者中*17等位基因的携带频率较低，本研究观察到*2、*3及*17等位基因的携带频率在住院冠心病患者中构成比分别为32.24%、3.29%和1.18%，与文献报道一致。本研究入选的患者氯吡格雷的超快及快代谢型、中间代谢型以及慢代谢型患者的构成比依次为41.3%、46.3%和12.4%，与我国学者报道一致，与日本研究报道结果近似。
本研究发现，在校正了性别、年龄、体重指数、吸烟史、高脂血症、高血压病、糖尿病、血红蛋白浓度以及血小板计数后，根据基因型分组，3组患者的严重心脏事件发生率存在组间差异趋势，氯吡格雷抗血小板聚集这一疗效个体间差异与CYP2C19该等位基因多态性关系与国外研究报道趋势一致。
慢代谢型患者在支架置入术后继续抗血小板治疗的1年随访期间，严重心脏事件以及心绞痛的联合事件的发生风险升高，是超快或快代谢型患者的2.305倍。临床研究结果显示，CYP2C19基因分型中，慢代谢型是冠状动脉支架置入术后患者临床预后不良的危险因素。
一项荟萃分析结果显示，慢代谢、中间代谢型患者与超快或快代谢型患者相比，其主要心脏事件的发生风险分别增加了1.76倍和1.55倍。另一研究结果则显示，慢代谢型患者与超快或快代谢型者相比，主要心脏事件的发生风险增加了1.98倍，而中间代谢型患者则否。
本研究中，慢代谢型患者与超快及快代谢患者相比，联合心脏事件发生风险增加了2.305倍，而中间代谢型患者与超快及快代谢型相比，发生风险差异无统计学意义。
该结果提示我国氯吡格雷CYP2C19基因型检测为慢代谢型的冠心病患者在冠状动脉支架置入术后应给予重点关注。在本研究中不同分组方式均未发现严重心脏事件差异有统计学意义，这可能与整体样本量有限、随访期间严重事件数有限有关。
总之，CYP2C19基因多态性对支架术后患者的临床预后影响明确，但据该基因型分组预测心脏缺血性事件的发生在不同学者的研究中尚未达成共识。根据2016年中国PCI指南，结合本研究，我国冠心病患者氯吡格雷慢代谢型PCI术后的药物方案可使用替格瑞洛与阿司匹林联合抗血小板。
CYP2C19基因多态性并非个体间对氯吡格雷反应性差异存在的唯一因素，研究表明CYP2C19*2等位基因仅在该差异中贡献了12%的影响作用。此外，年龄、体重指数、血脂水平、合并用药及氯吡格雷剂量等多种因素可对患者的血小板活性产生影响。
血小板聚集率检测结果反映了多种因素对个体的综合影响。当患者自身状态或用药情况发生变化时，其血小板活性状态可能随之改变。但不同研究之间也存在检测结果稳定性的问题。
血小板聚集率检测结果对接受冠状动脉支架置入患者的临床预后有一定相关性，有研究表明，冠心病患者600 mg负荷剂量后高择期介入术后30 d的主要心脏事件与高血小板聚集率相关，另有研究提示维持剂量氯吡格雷治疗者12个月远期缺血性事件与高血小板聚集率存在相关。
本研究中，患者常规服用300 mg氯吡格雷负荷剂量后序贯75 mg/d维持，依据患者血小板聚集率的变化进行表现型分组，临床随访12个月，心原性死亡、心肌梗死、支架内血栓、再次血运重建等严重心脏事件发生风险及与心绞痛的联合事件发生风险，3组间差异均无统计学意义，考虑亦不能完全排除与研究样本量、随访期间事件总数局限性有关。
本研究支架术后阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗期间，患者出血事件的风险在良好反应组与中度反应组、良好反应组与无反应组组间比较P值均为0.008，提示血小板聚集率检测基础上的表现型分组与出血事件相关。
出血事件与患者基因型分组无明显相关性，与既往研究结果一致。临床医师需注意评估轻度出血事件在整体抗血小板治疗中的权重，审慎决策，并对于拟行择期介入治疗的冠心病患者尽早给予降低出血风险医疗干预的建议。
总之，相较国外患者，我国冠心病患者CYP2C19相关的氯吡格雷慢代谢型患者比例更高。根据本研究结果，CYP2C19基因型检测和血小板聚集率检测2种方法在我国临床应用中不可相互替代，应将2种方法结合判断患者远期缺血性事件和出血性事件的风险，有助于治疗方案的调整以及对高风险患者的重点监测。
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