2020年1月20日，阿斯利康发布公告，tremelimumab联合度伐利尤单抗联合疗法已被美国FDA授予治疗肝细胞癌（HCC）的孤儿药资格。
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，阿斯利康公司报告了tremelimumab联合度伐利尤单抗的双免疫检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ期临床研究（Study 22研究）。tremelimumab是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）全人源化单克隆抗体，能够阻断帮助肿瘤逃避免疫检查的信号通路。tremelimumab通过结合表达于活化的T淋巴细胞表面的CTLA-4蛋白，刺激机体免疫系统对肿瘤细胞发起攻击。度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力的人IgG1单克隆抗体，可阻断程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)与程序性死亡受体1 (PD-1)和CD-80的结合，激发抗肿瘤T细胞活性。通用名：durvalumab（德瓦鲁单抗、度伐利尤单抗注射液）规格：500 mg/10mL或120 mg/2.4mL价格：18088元（500mg）、6066元（120mg）赠药方案：低收入患者：先买2赠2，后买4赠4，再买6赠8；低保患者：免费，直至疾病进展。该研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅱ期临床试验，评估了不同剂量tremelimumab +度伐利尤单抗组合/tremelimumab单药/度伐利尤单抗单药用于一线/二线治疗晚期不可切除肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。研究主要终点为总生存期（OS），次要终点为客观缓解率（ORR）和持续反应时间（DoR）。该研究共纳入332例经索拉非尼治疗进展或不耐受/拒绝索拉非尼治疗、既往未接受过免疫检查点抑制剂治疗的晚期肝癌患者，随机分为4组：（1）300mg tremelimumab +度伐利尤单抗组（n=75例）：tremelimumab 300 mg + 度伐利尤单抗1500 mg，1个疗程后序贯度伐利尤单抗1500 mg，Q4w；（2）单药度伐利尤单抗组（n=104例）：度伐利尤单抗1500 mg单用，Q4w；（3）单药tremelimumab 组（n=69例）：tremelimumab 750 mg单用，前7个疗程Q4w，7个疗程后Q12w；（4）75mg tremelimumab +度伐利尤单抗组（n=84例）：tremelimumab 75 mg + 度伐利尤单抗1500 mg，连续4个疗程后序贯度伐利尤单抗1500 mg，Q4w。入组患者的人群特征为：32.8%的患者拒绝索拉非尼治疗而接受一线治疗；其余67.2%的患者为索拉非尼治疗后进展或不耐受，接受二线治疗。70%的患者为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期C期；80%的患者合并肝外扩散和（或）大血管侵犯；HBV感染和甲胎蛋白（AFP）水平≥400 ng/L者约占40%。研究数据显示：四组（300mg tremelimumab +度伐利尤单抗组 VS 度伐利尤单抗组 VS tremelimumab 组 VS 75mg tremelimumab +度伐利尤单抗组）中位治疗时间为3.7个月 VS 3.7个月 VS 3.7个月 VS 2.4个月；主要终点中位总生存期（OS）为18.73个月 VS 13.57个月 VS 15.11个月 VS 11.30个月；次要终点客观缓解率（ORR）为24% VS 10.6% VS 7.2% VS 9.5%，中位持续反应时间（DoR）为NR VS 11.17个月 VS 23.95个月 VS 13.21个月。图注：tremelimumab +度伐利尤单抗组合/tremelimumab单药/度伐利尤单抗单药治疗晚期不可切除肝细胞癌临床数据
本研究中，300mg tremelimumab +度伐利尤单抗组显示出可接受的安全性，3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为35.1%，较以往的双药联合方案50%左右的3~4级TRAEs发生率明显更低。tremelimumab +度伐利尤单抗新组合治疗晚期肝癌患者不仅获得较好疗效，而且毒性也较低，是极具潜力的双免疫新组合方案。基于Study22研究良好的疗效和安全性结果，已开展了国际多中心大型Ⅲ期临床研究（Himalaya试验NCT03298451），将tremelimumab+度伐利尤单抗新组合推向了肝癌的一线治疗，意在评价tremelimumab+度伐利尤单抗对比索拉非尼标准一线治疗晚期肝癌的疗效。图注：双免疫联合治疗肝癌数据列表
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