(一)NZBWF1/J小鼠
【造模机制】NZB/BINJ小鼠本身具有一些自身免疫异常，如溶血性贫血、免疫球蛋白含量增高、抗核抗体、抗DNA抗体、抗胸腺抗体和免疫复合物性肾小球肾炎；NZW/LacJ小鼠则一般正常，但老龄鼠出现抗DNA抗体和肾炎。当雌性NZB/BINJ与雄性NZW/LacJ杂交，产生的F1代有明显自身免疫性疾病，类似人的SLE。
【造模方法】NZBWF1/J小鼠是由雌性NZB/ BINJ与雄性NZW/LacJ交配产生的F1代。
【模型特点】NZBWF1/J小鼠发生的自身免疫性疾病类似人的系统性红斑狼疮，其特征是高滴度的抗核抗体、溶血性贫血、蛋白尿、进行性免疫复合物性肾小球肾炎。雌性的发病率和症状严重程度更加明显。
26％的F1代小鼠有典型的狼疮细胞，形态学上与人的基本一致。狼疮细胞最早出现在5月龄，大多数出现在6～9月龄，雌性(48％)出现狼疮细胞的比例高于雄性(2％)。另外，44％的小鼠有典型的圆的苏木素小体，最早可在2月龄时观察到。
溶血性贫血见于8月龄以上老年鼠。39％雄性和57％雌性最小血细胞比容小于40％，最低至21％，并与严重肾病有关。80％杂交鼠有蛋白尿，其中40％为4+蛋白尿，且多数为雌性。雄性大多为中等度蛋白尿，显微镜检查尿沉淀透明管型和细颗粒管型。
狼疮性肾病表现为肾小球基底膜增厚、苏木素小体、灶状坏死；PAS反应阳性。荧光免疫技术揭示肾小球基底膜大量小鼠γ球蛋白沉积；电子显微镜显示典型的人狼疮性肾病，上皮足细胞融合，毛细血管基底膜两侧纤维样内皮下沉积，内皮细胞明显肿胀。狼疮性肾病中50％为严重程度，且大多为雌性。
狼疮性肾病小鼠中血清清蛋白降低，α1球蛋白显著升高；肾病后期小鼠血尿素氮、胆固醇升高。46％的F1代有抗核抗体。
其他的病变有：24％的小鼠有急性和慢性肝炎，与人早期狼疮样肝炎相似。单个肝细胞坏死，多形态核和淋巴细胞浸润，发生腹水；26％小鼠有独特的脾纤维化，在白髓的边缘开始，严重病例纤维化替代整个脾脏实质。
NZBWF1与人SLE不同之处在于没有皮肤或关节的病理改变。将剃毛皮肤暴露于热石英紫外线未能诱发狼疮样病变。
【模型评估和应用】自发性SLE模型多是小鼠，其中NZBWF1/J小鼠是非常经典的SLE模型，多数学者认为NZBWF1/J小鼠最接近于人类SLE，是研究SLE最经典的动物模型。自1960年代初以来，已经被广泛用作为自身免疫性疾病的研究，不仅阐明复杂的免疫生物反应和机制，而且阐明多因素疾病的复杂遗传基础，可用于SLE病因、发病机理、自身免疫性疾病的免疫调节、免疫复合物性肾炎，治疗SLE药物的药效学研究等。此模型只用 F1代。
NZBWF1/J小鼠有高滴度的抗dsDNA抗体，发病有明显的性别差异，雌性发病早，多在12个月死于肾小球肾炎。雄鼠多在15～20个月龄时死于慢性进行性肾炎。此外，雌激素可加剧病情，而雄激素可减轻其病情。
(二)BXSB/MpJ小鼠
【造模机制】BXSB是由C57BL/6雌鼠和SB/ Le雄鼠杂交后培育的重组近交系，产生类似人系统性红斑狼疮样病理改变，是重症SLE模型。BXSB小鼠遗传特点是Y染色体上的Y连锁自身免疫加速位点(Y-linked autoimmune acceleration,Yaa)是X染色体上假常染色体区域附近的一个约4Mbp的调聚片段(telomeric segment)复制到Y染色体上的结果。复制片段有19个基因，包括toll样受体7(toll-like receptor 7,Tlr7)和磷酸核糖焦磷酸酯合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase 2)。
【造模方法】BXSB是重组近交系，兄妹交配子代雄性自发产生重症SLE。
【模型特点】雄性小鼠较雌性小鼠发病早且严重。疾病进展的特征是淋巴结和脾脏肿大。淋巴结肿大，结构不清，各种淋巴细胞群、浆细胞和组织细胞浸润；溶血性贫血、高γ球蛋白血症、抗核抗体和免疫复合物性肾小球肾炎。2月龄的雄性小鼠外周血中缺乏T和B细胞标记的单核细胞和具有Ig的浆细胞增加，并随年龄增加而严重。肾脏出现IgG类免疫复合物的沉积，脾脏边缘区 B细胞缺失，滤泡T细胞和生发中心的大量产生，外周血单核细胞大量增加。3月龄小鼠24小时尿蛋白含量增加，并且随着鼠龄的增加而增加；4月龄血清可测出抗核抗体的滴度(ANA)，以后ANA滴度随月龄增加逐渐升高，16～25周时雄性出现抗红细胞抗体。
BXSB雌性发生减弱型自身免疫性疾病，表明促进自身免疫性疾病发展是由于Y染色体上Yaa突变的存在。
【模型评估和应用】此模型可用于SLE病因、发病机制、自身免疫性疾病的免疫调节、基因定位以及治疗SLE药物的药效学研究等。同窝雌性小鼠可作为性别对照。阴性对照可选用BXSB.B6- Yaa+/MobJDcrJ，此品系的Y染色体来自C57BL/6，替代了含有Yaa的突变Y染色体。
BXSB是20世纪70年代后期发现的，其遗传发病机理非常明确，是由X-染色体假常染色体区域附近的一个调聚片段复制到Y染色体上，形成 Yaa突变，因而雄性发病率高且病情重，而雌性相对病情较轻。
Yaa位点的一些基因与自身免疫有关，如Tlr7基因的拷贝主要引起自身免疫表型，因此BXSB- Yaa小鼠提供了研究Tlr7不同拷贝数对自身免疫疾病作用的模型。此外，Yaa位点还与信号通路有关，用抗1型干扰素受体抗体治疗减轻BXSB- Yaa小鼠的自身免疫性疾病，表明1型干扰素信号涉及到此病；缺乏IL21受体(BXSB-Yaa/Il2l-/-)的 BXSB雄性对疾病高度抵抗，因而是研究疾病致病机理中IL21作用的模型。此模型中调节性CD8+群和可能的NK细胞也活跃地延缓疾病，这使得它们在研究自身免疫性疾病中调查这样调节性细胞的作用很有用。
BXSB雄性与其他近交系雌性交配，可研究遗传与SLE之间的关系。如BXSB雄性与C57BL/6回交，C57BL/6的Y染色体替代Yaa突变的Y染色体，是BXSB小鼠SLE模型的阴性对照，它不产生自身免疫性疾病；BXSB雄性和NZB雌性交配，雄性有加快发生相似的自身免疫性疾病的情况，而子代互交则不会发生加快。子代与sJL，C57BL/6和 AKR等品系交配也可见Yaa的相同作用。
(三)MRL/MpJ-FasIpr/J小鼠
【造模机制】MRL/MpJ小鼠由LG、AKR、C3H和C57BL/6几种不同品系小鼠经过一系列杂交至第12代时获得的。到第13代时选择出淋巴增生阳性和阴性的亚系，它们有89％基因组是相同的。突变基因Faslpr位于第19条染色体上。将突变基因Faslpr导入到其他品系中，产生具有不同自身免疫性疾病临床表现的品系，如MRL/MpJ-Faslpr/ J、B6.MRL-Faslpr/J、C3.MRL-Faslpr/J、NOD.MRL-Faslpr/ Dvs等品系。本节主要介绍MRI/MpJ-Faslpr/J品系。
【造模方法】将突变基因Faslpr导入到MRL/ MpJ小鼠体内。
【模型特点】纯合子MRL/MpJ-Faslpr/J可自发产生系统性自身免疫性疾病，淋巴结肿大、T细胞异常增生、关节炎和免疫复合物型肾小球肾炎。
MRL-lpr/lpr纯合子小鼠3月龄时循环免疫复合物明显增加。与Faslpr突变基因相关的病情严重程度与品系有关，如与正常对照淋巴结的重量比较，淋巴增生增加75倍，4～7月龄肾脏损害严重。用放射性核素标记的dsDNA检测自身抗dsDNA抗体结合率，MRL/Mp-Faslpr/Faslpr品系为49％。
雌性MRL/Mp-Faslpr小鼠平均寿命17周，雄性22周，较雌性C57BL/6J-Faslpr/Faslpr品系42周、雌性C3H/HeJ-Faslpr/Faslpr品系52周要短。
【模型评估和应用】此品系是一种很好的 SLE和Sjorgren综合征模型。用MRL/MpJ小鼠作为MRL/MpJ-Faslpr/J的对照。尽管MRL/MpJ品系也显示自身免疫性疾病，但症状比MRL/MpJ-Faslpr/ J出现晚得多。
Faslpr/Faslpr突变基因导入到其他品系中，会产生不同自身免疫性疾病的临床表现，展现出不同遗传背景下突变基因的表型，其中MRL/MpJ-Faslpr/J是很好的SLE模型。这些模型充分证明了SLE是多基因遗传，并且受到周围基因的影响，从而表现出各种轻重不同的临床表现。
联系客服
