安痛定的不良反应与用药安全性  
　黄祥，冯颖，梅巍，王金萍　　北京军区总医院，北京市100700　

中图分类号:R969.3　文献标志码:B　文章编号:1001－0408（2002）10－0614－02
摘要:目的：探讨安痛定诱发不良反应（ADR）与其用药安全性。方法：对34例ADR病例按WHO器官/系统类型进行分类分级后，对本组ADR临床表现、症状程度、诱发ADR的机制与安痛定用药安全性进行分析研究。结果：34例ADR病例症状涉及8个器官/系统类型，中、重度ADR18例（5294％）；体外试验显示，安痛定对人体骨髓粒系祖细胞有抑制作用。结论：安痛定易诱发严重ADR，用药潜在危害性大。
关键词:安痛定；严重不良反应；骨髓抑制；用药安全




解热镇痛药安痛定有片剂及注射剂两种剂型，目前市售品种主要是安痛定注射剂。该品种上市时日已久，临床时有安痛定注射剂诱发药品不良反应（ADR）的病例发生，且大多属中、重度ADR病例，对患者的健康安全威胁大。对此，本文收集了安痛定诱发的ADR病例34例，并结合用药实践与相关试验，对该药诱发ADR的临床表现、症状严重程度、诱发严重ADR的机制以及临床用药安全性问题进行分析研究。   
1资料与方法   
11一般资料   
1991年以来院内、外安痛定诱发ADR病例34例（42例/次），男性21例，女性13例；年龄0岁～75岁，平均（307±183）岁，其中0岁～17岁9例，18岁～59岁22例，60岁以上者3例。   
12安痛定生产厂家   
21例患者用药为10个不同厂家生产，分别是天津华津制药厂7例，山西大同惠达制药厂6例，天津氨基酸公司、石家庄神威制药厂、唐山搏海制药厂、张家口云锋制药厂、太原红星药厂、山西亚宝药业股份公司、河南焦作化学制药厂、山东新华药厂等各1例；其余13例所用药品厂家（资料）不详。   
13药物及用法   
安痛定注射剂每支2ml（含氨基比林01g，安替比林004g，巴比妥钠002g），肌内注射，每次1支，1日1次～2次。本组患者用药总量一般为1支～4支。   
14观察方法   
对本组ADR病例按WHOADR表现类型30个器官/系统进行分类；按发生ADR症状的严重程度分级；对本组ADR的症状情况、诱发严重ADR的机制与安痛定用药安全性以及临床应用问题进行研究分析。   
2结果   
21ADR表现类型   
42例／次ADR按WHOADR类型进行分类，涉及8个器官／系统类型，涉及最多的是皮肤及其附件损害（23例／次），心率及心律损害（5例／次），白细胞和网状内皮系统异常（4例／次），详见表1。
    22ADR症状程度   
34例ADR症状轻度16例（4706％），中度4例（1176％），重度14例（4118％），中、重度病例共占5294％。   
23安痛定对人体骨髓粒系祖细胞（CFU－GM）的抑制试验结果
本院1例病例用药前血常规正常，经用安痛定肌内注射（2ml／次，共用2次）后，诱发了急性再生障碍性贫血。对该例患者在其应用安痛定后第4周取血标本，分离血清，血清与安痛定接种骨髓细胞5ml培养体系，接种骨髓细胞2×105／ml，进行CFU－GM培养，采用不同浓度安痛定进行比较试验，观察其对CFU－GM体外直接抑制作用。AB抑制率（％）=（1—）×100％   
结果发现，安痛定对CFU－GM有抑制作用，且随安痛定浓度的降低其抑制作用减弱，当安痛定加入患者血清组与单纯用安痛定对照组比较时，前者对CFU－GM的抑制作用增强近1倍，详见表2、表3。
3 讨论   
31安痛定诱发ADR以中、重度多见   
本组34例（42例／次）ADR表现涉及8个器官／系统类型，其中18例（5294％）为中、重度ADR，如药物性肝炎、肾功能损害、剥脱性皮炎以及骨髓造血系统的抑制等。有人曾收集1983年～1998年国内安痛定ADR病例报道7篇共8例，亦均属中、重度ADR，分别是过敏性休克死亡1例，急性再生障碍性贫血1例，严重过敏反应3例，严重皮肤或局部坏死性皮疹、局部软组织糜烂3例[1]。故对该药诱发的ADR问题应予高度重视。   
32安痛定诱发严重ADR的机制   
安痛定注射液中主要成分氨基比林和安替比林，均属吡唑酮类衍生物，可选择性影响体温调节。在治疗发热性疾病时，该药可使体温下降，氨基比林的解热镇痛作用比安替比林强2倍～
   
3倍，但该类药物诱发的ADR除一般的胃肠反应、皮疹、发热、口腔炎等症状外，还较易引发严重的ADR，如坏死性或剥脱性皮炎、急性粒细胞减少、急性再生障碍性贫血、严重肝、肾损害及过敏性休克等。由于该类药物的作用机制尚未阐明，为探讨其诱发严重ADR的机制，笔者对本组病例中1例因应用安痛定诱发再生障碍性贫血的患者进行了安痛定对CFU－GM的体外抑制试验，结果表明，安痛定对CFU－GM有抑制作用，且随药物浓度降低其抑制作用亦随之减弱。当不同浓度的安痛定溶液中加入患者血清时，各浓度组的CFU－GM抑制率均增加约1倍，这一结果提示患者血清中有安痛定致敏因子，当这类患者应用安痛定或其它吡唑酮类药物（如安乃近等）时均可能诱发严重的ADR症状。   
33安痛定组方与ADR发生的相关性   
安痛定注射液处方由吡唑酮类氨基比林、安替比林及巴比妥钠组方而成，该类药物毒性大，ADR多见且症状较严重[2]。加之氨基比林在酸性条件下与食物发生作用可形成致癌性的亚硝基化合物，故大多国家的药典已不收载氨基比林，而安替比林至今虽为某些国家的药典收载，但目前已极少供单独应用，主要作为制剂成分用药[3]。我国药典从1977年版本起就已不再收载以上两个品种。笔者认为，安痛定除了制剂组分中氨基比林和安替比林本身的因素易诱发严重ADR外，安痛定注射剂的组方合理性问题也值得探讨，因为氨基比林和安替比林属同一类毒副作用较大的药物，两者配伍后无疑将因协同作用使ADR发生率增加，从而使诱发严重ADR的机率也随之上升。   
34安痛定的用药安全性问题   
安痛定注射剂作为解热镇痛药物，从本组调查中发现，21例ADR病例应用的安痛定来自全国10个生产厂家，且还有13例应用的安痛定生产厂家（资料）不详，说明该品种在国内仍广为生产、销售和应用。虽然安痛定的解热镇痛疗效确切，但从用药安全性出发则其存在的问题仍较多，主要有以下一些问题：（1）安痛定是一种对症治疗药物而并非对因治疗，从效益／风险指标评价，其安全性小，用药风险大；（2）作为注射剂型给药，用药不安全因素增加，故当今国际上已提倡口服给药方法；（3）目前解热镇痛药物品种繁多，疗效可靠且相对ADR较小的品种如水杨酸类、对乙酰氨基酚与其复方制剂以及某些中成药制剂很多，可作为安痛定的替代品；（4）安痛定作为常见病如感冒、发热、头痛等的治疗用药主要在基层医院、门诊部、社区医疗站等应用，且治疗对象多为流动散在人群，一旦发生ADR很难及时发现并进行妥善处理，同时易出现ADR病例漏报现象，尤其是一些严重的ADR病例，由于不能及时发现、报告和进行救治而可能给患者带来严重的后果。   
鉴于以上情况，为保证患者的用药安全，除了医务人员应对应用安痛定注射剂高度警惕、慎重掌握其适应证外，有关部门还应对安痛定的产品与用药安全性问题作深入性研究与进一步的评价。
   
参考文献：
   
[1]王鲁平主编药品不良反应题录集[M].第1版北京：气象出版社，1999：82
   
[2]贾搏琦，鲁云兰主编现代临床实用药物手册[M].第1版北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1996：112
   
[3]Martindale.TheCompleteDrugReference[S].Thirty－
   
secondEdition.London,1999：15