脑离子通道是治疗抑郁症的新方法

西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种与现有治疗方法完全不同的抗抑郁药物。他们的研究表明，依佐加滨(也被称为瑞替加滨)，一种在大脑中打开KCNQ2/3型钾通道的药物，可显著改善抑郁症患者的抑郁症状和快感缺乏。

快感缺乏是指体验快感的能力降低或对快感刺激缺乏反应；它是抑郁症的核心症状，与较差的预后、对抗抑郁药物的不良反应和自杀风险增加有关。

依佐加滨（Ezogabine）于2011年被FDA批准为治疗癫痫的抗惊厥药物，但此前从未在抑郁症中进行过研究。3月3日发表在《美国精神病学杂志》(American Journal of Psychiatry)上的研究结果，提供了有关KCNQ2/3通道的初步证据，该通道可作为抑郁症和快感缺乏治疗药物的新靶标。

研究概况

临床前研究指出，KCNQ2/3钾通道是治疗抑郁症和快感缺乏的新靶标。作者进行了第一项随机安慰剂对照试验，测试KCNQ2/3阳性调节剂依佐加滨对抑郁症患者奖赏回路活动和临床结果的影响。

方法

本研究是一项双地点、双盲、随机、安慰剂对照的概念验证临床试验，旨在作为以下假设的初步验证：增加大脑KCNQ2/3通道活性是一种可行的抑郁症治疗新途径。

45名被诊断为抑郁症的成年患者（具有高水平快感缺失）被分配到为期5周的治疗中，每天服用依佐加滨(900毫克/天;N=21)或匹配的安慰剂(N=24)。在基线和治疗结束时，所有的参与者都接受了奖励任务的临床评估和功能性磁共振成像(fMRI)。每周就诊时收集抑郁症和快感缺乏的临床测量。

主要终点是从基线到第5周奖励预期期间腹侧纹状体激活的变化。次要终点包括抑郁和快感缺乏的严重程度。使用量表包括蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)、抑郁症状快速自评量表(QIDS-SR)、斯奈思-汉密尔顿快感量表(SHAPS)和愉快情绪体验量表（TEPS）。

结果

• 该研究没有达到其主要神经影像学终点。从基线到第5周，与安慰剂组相比，依佐加滨治疗后腹侧纹状体对奖励预期的反应有数值上的增加，但没有达到统计学意义。

• 与接受安慰剂治疗的患者相比，依佐加滨在MADRS和SHAPS评分及其他临床终点有更大的显著改善：抑郁症严重程度、快感缺乏和总体疾病严重程度的几个关键指标上均显示了显著和大量的降低。

• 依佐加滨耐受性良好，未发生严重不良事件。

结论

尽管治疗对几个次要临床终点的影响显著，但该研究并未达到其主要神经影像学终点。总的来说，这些发现可能表明，未来有必要将KCNQ2/3通道作为抑郁症和快感缺乏的新型治疗靶点进行研究。

研究评述

西奈山伊坎医学院抑郁症和焦虑症研究与治疗中心主任，也是该文的主要作者James Murrough博士说：“我们的研究是第一个相关的随机、安慰剂对照试验，表明影响大脑中这种离子通道的药物可以改善患者的抑郁和快感缺乏。针对这个通道的靶向作用机制与目前可用的抗抑郁药完全不同。”

新药靶标KCNQ2/3通道是KCNQ(或Kv7)离子通道家族的成员，在中枢神经系统中扮演着脑细胞兴奋性和功能控制器的角色。这些通道通过控制钾离子(K+)穿过细胞膜的电荷流动来影响脑细胞功能。

西奈山的研究人员曾在小鼠身上进行了一系列的研究，这些研究表明，确定动物在慢性应激后是否出现抑郁和类狂妄的行为，KCNQ2/3钾通道的变化起着重要的作用。特别是，在面对压力时能对抗抑郁的小鼠，其大脑中的KCNQ2/3通道显示出增加。

研究者认为，增强KCNQ通道的功能是对抗压力和抑郁的潜在的分子机制。如果给予一种可以增加该通道活性的药物，如依佐加滨，那么，在应激模型中变得沮丧的小鼠，不再表现出抑郁和缺乏快感的行为；换句话说，这种药物起到了抗抑郁的作用。

研究小组认为，一种实质上模仿大脑压力恢复机制的药物可以代表一种全新的治疗抑郁症的方法。研究者在抑郁症患者身上进行了一系列研究，以测试在小鼠身上的观察结果是否可以转化到人类身上。Murrough博士领导的这项针对抑郁症患者的初步开放标签研究提供了初步证据，表明依佐加滨可以通过与脑功能变化相关的方式来改善抑郁症和快感缺乏症状。

超过三分之一的抑郁症患者没有得到目前认可的治疗方法的充分治疗，迫切需要新的治疗方法。研究小组中的大多数人都对依佐加滨改善抑郁症相关症状的疗效感到惊讶。他们深受鼓舞，并希望能为开发新的、有效的治疗方法提供方向。

这项研究得到了美国国家心理健康研究所的支持。西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所和人类抗力Ehrenkranz实验室提供了额外的资金。

参考文献

Costi S, Morris LS, et al. Impact of the KCNQ2/3 Channel Opener Ezogabine on Reward Circuit Activity and Clinical Symptoms in Depression: Results From a Randomized Controlled Trial. Am J Psychiatry. 2021 Mar 3:appiajp202020050653. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.20050653. Epub ahead of print. PMID: 33653118.