针灸防治胃溃疡中枢调控机制的研究进展

1.前言

胃溃疡是一种临床常见疾病，针灸对其的治疗效果已被广泛的临床及实验研究结果所证实。中医理论中的脏腑——经脉相关理论是其中医理论基础，但现代医学对针灸防治胃溃疡的作用机制还尚未明确。它是由多种因素控制而产生的结果，其中中枢调控机制在近几年的研究中比较受关注。本文主要从中枢调控的角度来对近年的研究情况做一总结。

2.延髓内脏带(MVZ)对胃溃疡的调节

近年来的研究证明，调节胃运动的基本中枢位于脑干和延髓水平。一般认为延髓在针刺影响胃电的过程中起重要作用。脑干的一些神经核团控制着迷走副交感中枢对胃肠道的传出活动。近年来有研究发现，在大鼠延髓中尾段的横切面上，存在一条从背内侧至腹外侧的带状区，称之为延髓内脏带(medullary visceral zone，MVZ)。MVZ作为一个重要的功能结构区，参与躯体性、内脏性感觉和内脏活动的调节，如胃肠蠕动、呼吸、心跳、血压、内分泌以及免疫反应等，是一个重要的应激反应调控中枢。

2.1延髓内脏带的解剖结构

化学神经解剖学和细胞构筑学研究证实，在大鼠延髓中、尾段(从闩尾侧1.0 mm的锥体交叉平面至闩吻侧0.8 mm)的横切面上，存在一条从背内侧至腹外侧的带状区，是由背内侧的迷走孤束复合体最后区，腹外侧区的疑核和延髓腹外侧的网状核，以及连接两者的中间带网状结构构成。该区与内脏感觉的传递和内脏活动的调节关系密切，故称“延髓内脏带”(MVZ)。

2.2孤束核防治胃溃疡的中枢调控机制

延髓内脏带内部以孤束核(nucleus tractussolita. rii，NTS)为中心，通过诸核团之间存在的纤维联系，构成以延髓内脏活动调控为主的中枢。通过免疫组织化学研究证实，许多种神经递质或神经介质在大鼠延髓内脏带(MVZ)均有密集分布，与周围结构有明显的区别，如乙酰胆碱、单胺类(儿茶酚胺类及吲哚胺类)、神经肽(P物质、脑啡肽、降钙素基因相关肽、神经肽Y、神经降压素、胆囊收缩素、生长抑制素、血管活性肠肽)以及某些受体(SP受体)等。

NTS不仅是脑干内接受内脏初级感觉传人信息的重要核团，生理学研究表明[2-3 3，同时也是心-血管反射、吞咽和胃肠反射的初级调节中枢。研究证明，给予大鼠内脏以伤害性刺激，可引起延髓内脏带神经元c fos的表达，提示延髓内脏带神经元是参与内脏伤害性刺激信息的传导与调控的有关结构。通过化学神经解剖学研究，也证实了儿茶酚胺类、5一羟色胺、胆碱类、神经肽类等物质均较集中地分布于延髓内脏带，表明延髓内脏带是相对独立的机能结构区。

王秋桂等应用辣根过氧化物酶(HRP)逆行追踪术与免疫细胞化学法对大鼠胃窦部在延髓内脏带中相对的机能结构区作定位定性观察，发现胃窦部注HRP后，标记细胞及纤维主要集中在NTS的内侧核的外侧部，并且可见HRP／VIP、HRP／ ENK、HRP／CGRP双重标记细胞，进一步证明延髓内脏带内NTS的中下段和尾段内侧核的外侧部是胃窦部相对独立的机能调控结构区，而且VIP、 ENK、CGRP等肽类物质参与了这一调控机制。

黄碧兰等研究发现电针(EA)对应激性胃粘膜损伤有保护作用，此作用可能部分是通过NTS内 a1和M受体介导的。其损毁孤束核对电针足三里穴抗大鼠应激性胃溃疡作用的实验中电针足三里穴对应激性胃黏膜损伤保护作用减弱，证明NTS参-与了对胃溃疡的电针足三里穴对抗应激性胃溃疡作用过程。

2.3胃溃疡引起的c fos蛋白质的表达

c-los是一种存在于正常神经核内的原癌基因，属于即刻早期基因，可被多种刺激诱导而快速表达。近年来常被用来作为显示神经元活性的标志物。一般认为各种各样的刺激，均可引起神经元c. fos的表达。

应激状态下，室旁核神经元c-los表达阳性。其作用机制是：当有c-fos原癌基因在胞浆内翻译合成 fos蛋白并被快速转运到细胞核时，与癌蛋白jun结合成fos_jun异二聚体复合结构，形成AP-1蛋白，它能调节目的基因的转录。研究证明，给予大鼠内脏以伤害性刺激，可引起延髓内脏带神经元c-fos的表达。陈良为等研究发现，胃肠道伤害性刺激可诱导延髓内大量c-fos蛋白的表达，其fos样免疫反应(fos-LI)神经元主要位于NTS、延髓腹外侧区(VLM)和最后区(FAP)，少数分布于NTS与VLM之间的网状结构(RF)、三叉神经旁核(PAV)。

有文献报道在各种应激(如水浸束缚的复合应激，电足底的单一应激)情况下，脑内NTS中有大量的c-los表达；胃缺血／再灌注损伤能引起 NTS等核团内c-fos表达增加，说明NTS参与对胃缺血／再灌注的调控。

王景杰、黄裕新、王键等叫研究表明电针刺激“足三里”与“上巨虚”，fos蛋白表达阳性的细胞在延髓的NTS及DMV中的数量与非经非穴组相比有明显差异(P<0.01)。表明电针胃经穴位对中枢核团DMV和NTS具有激活作用。

3.脑肠肽对胃溃疡的调节机制

肽和肽能神经对机体的调节作用具有缓慢、持久、广泛、多变等特点，与针灸的调节作用特点十分相似，其中某些肽既分布于脑内，也存在于消化道管壁，故称脑肠肽。脑一肠肽的作用途径可分为循环着的和局部作用的两大类。其中参与调节胃肠运动及分泌的肽类物质主要有胃泌素(GAS)、胃动素(MTL)、P物质(sP)、胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(ss)、神经肽(NPY)、神经降压素(NT)、血管活性肠肽等，均属于循环肽类。这一类特点为：(1)在胃肠道上皮细胞均发现有产生这些肽的相应内分泌细胞；(2)在进食或刺激下可引起释放，使血浆内该物质浓度升高；(3)外源性给予该种肽类物质，其生物效应可复制。局部作用的肽类不出现在血液循环中，只存在于胃肠道的内分泌细胞和神经纤维中，通过旁分泌或神经分泌而起作用。

常小荣等对24只健康成年大鼠胃内埋置电极记录胃电，观察电针对胃电的影响，实验结束后抽取血液115 ml并提取胃窦组织，采用放免分析法测定血浆和胃窦内的P物质、胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)含量的变化。结果表明，针刺“足三里”穴对大鼠胃电慢波高活动相振幅、时相及快波峰簇数发放都具有一定兴奋效应。该效应伴随血浆或胃窦的胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、p物质(sP)含量的增高而增高。电针“足三里”使胃的运动增强，这个过程里可能有胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、p物质(SP)等肽能神经元的介导。

3.1胃泌素(GAS)和胃动素(MTL)对胃溃疡的影响

GAS是由胃窦G细胞合成和释放的一种消化道激素.它既有调节胃的运动和分泌的作用，又是调节胃粘膜生长的主要激素。周吕等针刺狗人中穴后观察到的结果提示针刺可使GAS贮存增加而释放减少；另外他们还发现针刺十二指肠溃疡患者中脘、内关、足三里穴后血中GAS含量较针剌前下降62％，提示针刺抑制GAS释放有利于抑制胃酸分泌、促进溃疡愈合。针刺通过调节GAS而达到保护胃粘膜的机制似已被一定程度的接受。吴亚丽等发现，溃疡患者在针刺足三里45 min后胃泌素含量升高，胃炎患者则血清胃泌素降低，同时伴有胃酸分泌减少。郑关毅等针刺肠道易激综合征患者的足三里穴后，发现偏高的血浆胃动素水平明显降低。针刺正常人足三里穴时血浆GAS水平升高。针刺足三里穴伴随血浆或胃窦的胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、P物质(sP)含量的增高而增高。本研究结果提示，电针足三里穴可使胃运动活动增强，该过程可由MTL、GAS、SP等肽能神经所介导。

3.2神经降压素(NT)与胃溃疡

神经降压素(Neurotensin，NT)1973年首先从牛的下丘脑提取，是一种具有生物活性的单链多肽，其后发现NT也存在于人及其它哺乳动物的胃肠道和其它组织中，如肾上腺髓质、甲状腺等。作为一种脑肠肽，NT具有神经递质、神经调质和局部激素作用。郑关毅等实验(每日针刺胃溃疡大鼠双侧足三里、公孙、胃俞穴1次，)发现针刺后NT含量较针前为高，而MO、B2EP则较针前为低，各项指标已基本趋于正常。即抑制胃酸分泌和抑制胃的运动的作用增强，而促进胃酸分泌的作用减弱，有助于胃溃疡的治疗。

3.3 P物质(sP)在镇痛和经络信息传递中的作用

1931年，Von Euler和Gaddum在研究马的各种组织中乙酰胆碱的分布时，意外发现脑和肠的提取物中有一种活性相同的物质，它能使家兔离体空肠收缩，产生短暂的降血压效应，取其名为“P”。SP是最早发现的脑肠肽之一，其含量在黑质及下丘脑、苍白球、尾壳核及中央灰质为多，延髓含量中等，脊髓背侧sP浓度较高，是经络信息传递中重要的生物活性物质。现代免疫学研究证实，免疫系统的细胞能释放sP并含有高亲和力的sP结合位点， sP对胃酸分泌有明显的调节作用，还可使胃内压下降胃收缩活动减弱。P物质在针刺镇痛和经络信息传递中也有作用。刘建华等的研究初步表明，“足三里”穴能抑制孤束核中对胃功能的调节起重要作用的脑肠肽，即P物质的释放，也就是提示来自“足三里”穴位处的针刺信息可到达NTS，对胃的功能活动产生兴奋作用。

易受乡等观察针刺足阳明经穴对胃黏膜损伤大鼠胃部运动调整作用及其与胃窦、延髓内P物质、MTL的变化关系，发现针刺可使SP在血浆及胃窦中的含量增多。

3.4胆囊收缩素(CCK)与血管活性长肽(VIP)

胆囊收缩素是目前所知中枢神经系统含量最高的神经肽之一，在胃肠道和大脑广泛存在。对消化系统的作用包括收缩胆囊、促进胰酶和碳酸氢盐的分泌。能够抑制食管下括约肌、oddi氏括约肌收缩及近端十二指肠蠕动，增强远端十二指肠和空肠的蠕动。针刺引起CCK的释放和表达有时间性。孙宇华等研究发现生理状态下长时间刺激双侧足三里和三阴交后，电针1小时中枢神经系统中 CCK-8的释放明显增加，在2小时进一步加速而使组织中CCK-8含量继续上升，4小时释放减少，5-6小时组织中CCK-8含量降至正常，8小时组织中 CCK基因表达出现应答，加速转录成CCK mRNA。

胃粘膜微循环障碍被认为是su发生的最主要的病理生理过程，胃粘膜血流量增加对胃粘膜有保护作用。血管活性长肽(VIP)为直链28肽，在消化系统、中枢和外周神经系统匀有较高分布。在消化系统具有松弛胃肠道平滑肌作用，增加胃酸、胃蛋白酶和胰腺碳酸氢盐的分泌。许冠荪等发观针刺应激大鼠足三里、阳陵泉穴可明显增加胃粘膜血流，他们认为此作用与释放NO，VIP，SOM等有关。

3.5生长抑素(SOM)

SOM是一个环状14肽，广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统中，它不仅是一种神经内分泌激素，而且也是一种作用广泛的神经递质或调制物。针刺影响机体内SOM的变化已被多家研究证实。苏薇薇等发现，针刺四渎、承山、养老穴后人血浆生长抑素含量下降；也有人观察到，针刺狗“足三里”穴血生长抑素含量显著下降。然而，SS是否参与了针刺对胃粘腹的保护作用其机制是什么?尚需深入研究。

而吴爱群等电针大鼠右侧足三里后应用原位杂交技术可见正常大鼠中脑导水管周围灰质(PAG)内SOMmRNA在针刺后8小时开始增加，12-18小时达到高峰，24小时下降到正常水平。可见中脑导水管周围灰质是生长抑素起作用的重要部位。在针刺镇痛的研究中发现，脑干NRM是脊髓上调节痛觉的负反馈机制的主要中枢。刺激大脑皮质体感Ⅱ区(SmⅡ)，通过伏隔核、僵核对NRM进行调控有抑制痛反应的作用。刺激大脑皮质体感I区(SmI)，通过锥体外系尾核头部对NRM发挥作用，增强针刺镇痛。下丘脑虽然SOM的含量非常丰富，但是其含量在针刺足三里时并无明显变化，考虑其与针刺作用无密切关系。

4.小结与展望

综上所述，针灸防治胃溃疡的中枢调控是一个复杂的、多因素相互作用的过程，只局限地观察某单一指标难以正确揭示胃肠激素变化的实质，需要多指标同步检测，综合分析，整体和局部相结合才能得出正确结论。所以，进一步在分子水平上以整体的眼光探索针灸对胃溃疡的中枢调节机制是很有意义的。