宫颈癌保留神经手术的现状与争议

作者：石宇，张国楠

基金项目：四川省医学重点学科建设项目(川卫办发[2007]407号)

作者单位：电子科技大学医学院附属肿瘤医院 四川省肿瘤医院，四川 成都610041

通讯作者：张国楠，电子信箱：[e-mail]

目前，宫颈癌保留神经手术（NSRH）的手术适应证尚未达成统一共识。研究发现，早期宫颈癌可能存在嗜神经侵袭（perineural invasion，PNI）现象，PNI是影响宫颈癌预后的新的高危因素，即保留神经可能存在一定的潜在风险。这也是目前有关保留神经术式争议的焦点之一。PNI是影响NSRH适应证的主要因素之一，因此，明确NSRH的适应证很有必要而且是势在必行。

1  宫颈癌保留神经手术的优势

目前，治疗早期宫颈癌的两种主要术式仍然是传统的广泛性子宫切除术（radical hysterectomy，RH）和保留神经的广泛性子宫切除术（nerve-sparing radical hysterectomy，NSRH）。RH疗效肯定，直至今天仍然是常用的术式。手术的关键与难点在于必须切除足够宽的宫旁组织和阴道组织，通常需要切除≥3 cm才能达到肿瘤外科手术切除的要求，因此，谓之“广泛”切除，这也是手术疗效的保障。但是，事物总是一分为二，在RH必须切除的宫旁组织中，分布着大量的支配盆腔器官的盆腔自主神经，手术操作中必然会损伤甚至切除这些神经组织，从而导致患者术后出现不同程度的并发症，影响患者的生存质量。最为常见的三大并发症包括：膀胱功能、结直肠功能以及性功能障碍。问题促进变革与发展，NSRH于20世纪90年代广为妇科肿瘤医师所接受并借助腹腔镜手术的视野放大作用、精细的解剖以及能量器械的无血化操作，大大的提高了术中神经的识别，使保留神经手术变得准确可行，最大程度地减少了盆腔自主神经的切除与损伤，尤其是保留了支配膀胱的神经纤维，从而达到减少术后并发症的目的。因此，NSRH深受医患的推崇。

2  NSRH的实施、手术效果及安全性

2.1    NSRH相关解剖学基础    熟悉盆腔自主神经的走行与分布，并尽可能的解剖出来予以保留，是实施名副其实NSRH的保障。盆腔自主神经由腹下神经、盆腔内脏神经及腹下神经丛组成。起源于T10~L2的交感神经成分在腹主动脉分叉处交汇形成上腹下神经丛，沿髂总血管向下走行至骶岬水平，发出左右腹下神经各一支，紧贴直肠系膜，在宫骶韧带外侧，走行于输尿管下方，在子宫动脉水平与来自主要为副交感神经的S2~4盆腔内脏神经汇合形成下腹下神经丛，继续走行于阴道旁软组织中，在穹隆下2 cm处的阴道侧壁，发出子宫支、直肠支及“扇形”的膀胱支，分别支配子宫、直肠与膀胱。在传统的RH手术中，在清扫腹主动脉旁淋巴结、处理主骶韧带、直肠阴道韧带、膀胱宫颈韧带及阴道旁组织时，分别易损伤上腹下神经丛、盆腔内脏神经、腹下神经、下腹下神经丛及下腹下神经丛膀胱支，患者因此会出现尿潴留、尿失禁及结直肠功能、性功能障碍。而在NSRH中，由于尽可能的保留了盆腔自主神经，所以上述并发症能得到一定的缓解，患者的生活质量也因此有所改善。

2.2    手术效果与安全性    自从NSRH问世以来，学者们一直关注与争论的焦点问题是：过分在意保留神经是否会导致手术范围不足而影响手术的疗效？保留的神经是否还有功能而真正能减轻术后的功能障碍？毕竟生存与生活质量是考量NSRH的两个主要指标，如果二者取其一，生存大于生活质量，没有生存谈何质量。目前的临床研究表明，对于手术经验丰富的妇科肿瘤医师来说，NSRH在保留神经减轻术后并发症的同时，并没有影响手术切除的范围，同时清扫的淋巴结数目也不亚于甚至多于传统的RH，这在腹腔镜手术中更能体现出优势。2015年Roh等报道在RH与NSRH的随机对照研究中患者的10年无瘤生存率差异无统计学意义。2016年Xue等的荟萃分析也表明NSRH与RH的局部复发率与总体复发率相似。这些研究说明，与RH比较，NSRH并没有影响患者的生存。但也有研究认为目前尚缺乏大规模多中心的前瞻性随机对照研究，NSRH的生存情况还难以明确。

NSRH改善患者术后生存质量的优势是明显的。近年来关于宫颈癌PNI的基础与临床研究不断深入发展，发现PNI是宫颈癌的一个新的不良病理预后因素，这对保留神经的手术提出了些许质疑，换言之，有手术指征的早期宫颈癌患者都适合保留神经吗？PNI的存在对NSRH提出了适应证的限制与要求，这也因此成为实施NSRH的最大争议问题。

3  宫颈癌的PNI问题

3.1    宫颈癌PNI    PNI亦称为恶性肿瘤（主要为鳞癌）的亲神经现象或神经周围浸润，是恶性肿瘤继直接蔓延、血道转移、淋巴道转移、种植性转移以外的第5种恶性肿瘤的转移途径，宫颈癌尤其是鳞癌也存在PNI现象。PNI可以在远离肿瘤原发部位15 cm以外、或者没有淋巴及血管的部位发生，对于一些肿瘤来说甚至可能是唯一的转移途径。PNI是指肿瘤细胞聚集并包绕神经≥1/3神经周径或者任意一层神经鞘膜（三层）肿瘤受侵并沿着神经扩展的局部浸润转移现象。

应用免疫组化染色能够对PNI进行较为准确的诊断。S100神经特异性蛋白免疫组化检查可用于帮助诊断PNI。S100主要表达于神经束的雪旺细胞（Schwall cell，SC），免疫组化染色标记神经束明显，可协助明确神经的位置、数量及与肿瘤细胞的结构关系，提高诊断的辨识度及准确性。

3.2    PNI发生机制的基础研究    最初的研究认为：神经纤维与其周围的结缔组织存在一种低阻力缝隙是肿瘤嗜神经侵袭转移发生的主要理论基础，但越来越多的研究表明：PNI这一现象更接近入侵扩散。PNI过程中包含肿瘤细胞、神经细胞和基质细胞及肿瘤微环境中的其他相关细胞等多种细胞因子的相互作用，许多信号分子如神经黏附因子、神经营养因子、细胞趋化因子、细胞黏附因子、金属蛋白酶以及细胞表面配体及受体等均在恶性肿瘤嗜神经转移中起重要的作用。在适宜的“微环境”中，肿瘤细胞与神经细胞通过一些信号通路和因子影响，使其相互作用、相向生长。同时，肿瘤细胞也促进神经细胞的轴突生长并伸向肿瘤细胞，一方面，肿瘤在生长过程中可产生并释放神经生长因子继而获取自己的神经支配；另一方向，这些新兴神经通过释放神经递质促进肿瘤生长、转移。肿瘤与神经就像 “华尔兹舞步样（Waltz dance）”相互渗透、纠缠和穿越。另外，癌细胞向SC的定向分化可能是PNI发生的内在原因。SC是一种神经组织的胶质细胞，在维持神经纤维的存活、生长及再生中具有重要意义。Leu-7是SC的标志性蛋白，在PNI阳性的腺样囊腺癌组织中100%表达，而在PNI阴性的腺泡细胞癌组织中不表达。这说明癌细胞可能向SC定向分化，进而改变局部的微环境，并通过与神经细胞及神经胶质细胞的相互作用导致神经侵袭。因此，深入研究信号通路及信号因子间的相互作用，有助于进一步明确PNI发生的生物学机制及针对其的靶向治疗研究。

3.3    PNI在宫颈癌中的临床研究

3.3.1    PNI是宫颈癌新的高危因素    已有的研究表明宫颈癌的PNI使其复发率增加，并影响生存预后。因此，PNI对于指导宫颈癌的手术方式和术后辅助治疗方案的选择均有重要价值。术后复发高危病理学因素包括肿瘤细胞病理分级、宫旁组织受浸、淋巴结转移、手术切缘阳性、巨大肿瘤、深基质浸润、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）等，仍然是目前指导早期宫颈癌患者术后选择辅助放化疗的指标。现有研究发现宫颈癌PNI与多种不良预后因素密切相关，不仅与淋巴结转移、宫旁浸润、切缘阳性等高危因素密切相关，还与深肌层浸润、LVSI等中危因素密切相关，尤其与LVSI和肿瘤直径＞4 cm相关性更强。众所周知，宫旁组织浸润是不良预后因素，但宫旁受侵是否伴有PNI在病理诊断描述中常被忽视。宫颈PNI有时只是肿瘤靠近包绕神经生长，而宫旁PNI则多由肿瘤浸润神经蔓延所致，且宫旁PNI与多种不良预后因素有关，宫旁PNI对预后影响更大。Cui等的Meta分析发现PNI阳性与宫颈癌无瘤生存期和总生存期差关系密切，是宫颈癌不良预后因素之一，应该作为指导术后选择辅助放化疗的一个指征。经研究发现PNI与LVSI和淋巴结转移相关，对于有PNI的患者术后辅助放疗值得推荐。Zhu等研究发现，8.5%的早期宫颈癌（ⅠA2～ⅡA2期）存在PNI，与宫颈癌的其他高危因素密切相关，是影响患者无瘤生存和总生存的不良预后因素，PNI是宫颈癌术后选择放化疗的一个指标。在有淋巴结转移和（或）局部晚期宫颈癌患者中，有PNI的患者的总体生存率明显下降。由此可见，PNI作为预后综合因素之一影响宫颈癌患者的预后，已经是宫颈癌一项新的危险因素，可作为宫颈癌术后选择放化疗的一个指征，应该引起临床与病理医师的重视。

3.3.2    明确NSRH手术的适应证势在必行    要避免宫颈癌PNI对预后的影响，明确NSRH的适应证是很有必要的。相比传统RH，NSRH减少早期宫颈癌手术并发症并且提高术后患者生活质量，但NSRH的适应证至今尚未形成规范与定论，目前所采用实施的适应证多是参照FIGO早期宫颈癌手术的适应证进行，NSRH术后肿瘤复发也未从PNI方面考虑而归为其他复发高危因素。

目前临床存在的问题是：早期宫颈癌中就存在着PNI现象，也即是肿瘤存在沿神经转移的途径，且很隐匿，术前也难以发现相关的临床症状。那么哪些早期患者适合NSRH是值得思考和探索的问题，毕竟应该在保证患者生存期的前提下，保留患者生理功能改善生活质量。目前认为，NSRH的患者应严格限制在早期、影像学检查提示无高危因素存在且未接受过新辅助化疗（新辅助化疗可能掩盖PNI的发生）的患者。Skręt-Magierło等提出NSRH术前经影像学检查评估有高危因素者（包括：宫颈肿瘤≥ 4cm，宫颈间质浸润深度≥1.5 cm，或疑有盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移），术中应对保留神经的分支（神经周围的组织中富含新生神经）进行冰冻病理检查，如无PNI则可继续进行NSRH，反之应改行传统的RH。我们认为选择NSRH的条件应限制在肿瘤＜2 cm、宫颈浅基质浸润、无LVSI的患者，因为此种条件下，宫颈癌宫旁的受侵率不足1%，发生PNI的概率极小。PNI与LVSI的相关性极高，应高度重视。更进一步来说，早期宫颈癌宫旁组织也可能存在PNI，那么NSRH就有肿瘤残留的可能性，是肿瘤复发隐患。因此，应该排除PNI的高危患者，如肿瘤大、LVSI，应谨慎实施保留神经的手术，或应寻找个体化的应对治疗措施。NSRH还可细分为保留一侧神经的（unilateral nerve-sparing radical hysterectomy，UNSRH）和保留双侧神经的根治性子宫切除术（bilateral nerve-sparing radical hysterectomy，BNSRH），后者的效果优于前者。因此，ⅠA2期、ⅠB1期（＜２cm）的宫颈癌可考虑行BNSRH，而ⅡA1期（＜２cm，且阴道穹隆较小浸润）宫颈癌，为保证疗效，可考虑行非浸润侧的UNSRH。

术前通过宫颈活检、宫颈锥切组织明确有无LVSI，影像学检查明确肿瘤直径大小、宫颈间质浸润深度、淋巴结是否肿大，这对于是否实施NSRH具有较大的临床参考价值。有研究报道，术前可以通过影像学检查（MRI/CT）和（或）组织活检来明确有无PNI。Penn等术前通过3.0高分辨率MRI用于识别PNI的存在，以及明确手术切除的程度，并对术后作出补充治疗计划。对于ⅠB2、ⅡA2期接受过新辅助化疗的患者，由于新辅助化疗可能掩盖PNI的发生，故不应实施或谨慎实施NSRH，或应寻找其他个体化的应对治疗措施。另外，如果能将宫颈癌侵犯的部位（包括神经）特异性显影，可在术中导航精准切除癌灶，尽可能避免将有肿瘤侵袭的神经保留下来。