子宫颈切除术治疗宫颈阴道部短缩宫颈上皮内瘤变临床疗效评价

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年10期1130-1136页

作者：齐跃1，叶秋霖1，刘淼2，王珮瑶1，王慧敏3，刘娟娟1，朱连成1，刘冰莹1，张丹晔1，林蓓1

基金项目：盛京自由研究者计划（201804）；辽宁省博士启动基金（201601133）

作者单位：1.中国医科大学附属盛妇产科，辽宁 沈阳 110004；2.沈阳二四二医院妇产科，辽宁 沈阳 110034；3.辽宁省肿瘤医院妇科，辽宁 沈阳 110042

通讯作者：林蓓，电子信箱：linbei88@ hotmail.com

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是宫颈癌的癌前病变，其中高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）有发展为宫颈浸润癌的风险，目前首选的治疗方案为宫颈锥切术。但对于围绝经期或绝经后妇女，宫颈及阴道均不同程度萎缩，宫颈阴道部明显短缩，甚至完全消失，宫颈与阴道穹隆失去明显界限，亦有患者因为既往曾行宫颈手术治疗，致剩余宫颈阴道部明显短缩，这两类CIN患者的治疗均较为棘手。如继续选择宫颈锥切术，则手术相对困难，发生副损伤风险高，且手术范围很难保证，容易出现手术范围不足，术后病变残留或复发风险高等情况。既往这类患者如已无生育要求，且担心日后病变仍持续存在或复发，则大部分选择行全子宫切除手术。全子宫切除术对CIN的治疗作用是毋庸置疑的，但相对手术范围扩大，风险增加，术后患者丧失生殖器官及生育能力。随着社会的进步、医疗技术水平的提高及患者对生活质量要求的提高，针对同类型疾病患者的治疗并非千篇一律，而是日趋追求个体化、人性化、微创化的治疗方案。故针对这类宫颈阴道部明显短缩的CIN患者的治疗，选择安全、有效、微创的治疗方案，是我们主要探索的方向。

1  资料与方法

1.1    研究对象    选取2014年4月至2018年11月中国医科大学附属盛第四妇科病房收治的CIN患者120例。年龄35~77岁（平均55.2岁），中位年龄54岁。所有患者均行宫颈活检病理检查；均由同一术者完成手术。妇科内诊均见宫颈阴道部明显短缩，甚至与阴道穹隆无明显界限，宫颈阴道部长度仅0~0.5cm。绝经后宫颈萎缩患者89例，围绝经期宫颈萎缩患者11例，未绝经但宫颈自然短小的患者2例，既往行宫颈手术患者18例［曼氏手术1例，宫颈锥切术17例（含绝经者3例）］。

手术指征：细胞学持续异常7例［人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）持续感染2例，细胞学结果重于活检病理结果4例，持续CIN1 1例］，CIN2 42例［其中累及腺体10例，合并阴道壁上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）2例］，CIN3 70例（其中累及腺体34例，合并VAIN 2例，宫颈腺体重度不典型增生1例，宫颈原位癌1例，可疑浸润癌7例），宫颈鳞癌1例。见表1。

1.2    手术方法    子宫颈切除术（cervicectomy）及改良缝合术：所有患者均采取腰-硬联合麻醉或静吸复合全身麻醉，患者取膀胱截石位，常规外阴阴道术区消毒，暴露宫颈，宫颈阴道喷涂卢戈碘，判断移行带及病灶范围，宫颈钳钳夹牵拉宫颈，于宫颈阴道黏膜交接处分多点注入止血水（生理盐水200 mL+盐酸肾上腺素0.5 mg），于距病灶外0.3~0.5 cm处宫颈阴道部近阴道穹隆处横行切开宫颈阴道黏膜，沿宫颈剪开宫颈筋膜，上推膀胱及直肠，必要时切断部分主韧带，充分暴露宫颈长度约2~3 cm，切除角度取倾斜60~70°，行子宫颈切除术。切除宫颈标本于3点处切开标记送检病理，宫颈创面电凝止血，并电灼宫颈间质，后行改良缝合术，以1-0可吸收线连续折叠缝合阴道黏膜及宫颈间质（将3点至9点、9点至3点对应宫颈的阴道黏膜与宫颈间连续折叠缝合），双侧阴道角即3点及9点处多余阴道黏膜“8”字前后对折缝合，查无活动性出血后，阴道宫颈消毒，宫颈内口留置细尿管1只预防粘连，阴道填塞安尔碘纱布1~2块。宫颈细尿管及阴道纱布于术后24~48 h取出。

1.3    术后随访    术后随访内容包括：常规妇科检查，注意宫颈创面的愈合情况，宫颈液基薄层细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT）或宫颈细胞DNA定量检测及HPV核酸分型检测。随访间隔时间：术后2~3个月第1次复查，之后每3~6个月复查1次，根据随访结果决定下一步处理方案及随访间隔时间，如持续无异常随访间隔时间可延长至6个月至1年1次，2年后仍持续无异常则回归到正常女性随访队列。随访过程中若出现细胞学异常，如TCT结果提示不能明确意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined signification，ASC-US）、非典型腺细胞（atypical glandular cells，AGC）、低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）、非典型鳞状上皮细胞-不除外高度病变（atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）或宫颈细胞DNA定量检测结果提示见异形细胞或异倍体细胞，则再次行阴道镜下宫颈或阴道壁活检，送检病理以明确诊断。

1.4    手术治疗结果判断    标准参考国际妇科肿瘤学会（International Gynecologic Cancer Society，IGCS）和国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）的第3版《妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南》。以活检病理、宫颈锥切病理、子宫颈切除病理及全子宫切除病理中最高的病变级别作为最终诊断。术后6个月内细胞学结果均正常为治愈；术后6个月内细胞学结果异常并活检病理证实异常为残留；术后无CIN残留，但术后6个月后细胞学结果异常并活检病理证实异常为复发。术前HPV检查阳性者为感染，术后HPV复查阴性者为转阴。

2  结果

2.1    围手术期临床情况    患者手术操作时间为10~30 min，平均23.2 min。术中出血量为5~20 mL，平均7.8 mL。术中均无大量出血、副损伤等并发症发生，切除宫颈长度2~3 cm，平均2.59 cm。均于术后24~48 h取出阴道纱布，纱布约1/3~1/2染陈旧血，取出阴道纱布后，术后予预防感染3~5 d，患者术后均无活动性阴道流血，无感染症状，无不适主诉，围手术期经过顺利，术后恢复良好，均在术后3~5 d顺利出院。

2.2    术前术后病理结果相符情况    细胞学持续异常7例中，因术前HPV持续感染行子宫颈切除手术2例，其中1例术后病理为CIN2；细胞学结果反复重于活检病理结果患者4例，其中1例术后病理为CIN2，1例为CIN3；术前持续CIN1 1例，术后病理仍为CIN1。术后病理较术前病理降级者4例，升级者3例。术前活检病理CIN2 42例［其中累及腺体10例，合并VAIN2 1例、VAIN3 1例（术中同时行阴道壁病灶切除术）］，术后病理与术前病理相符者11例，较术前病理降级者17例，升级者14例。术前活检病理CIN3 70例［其中累及腺体34例，合并VAIN1 1例、VAIN3 1例（术中同时行阴道壁病灶切除术），宫颈腺体重度不典型增生1例，宫颈原位癌1例，可疑浸润癌7例］，术后病理与术前病理相符者31例，较术前病理降级者23例，升级者16例。术前活检病理为宫颈癌ⅠA1期1例，术后病理较术前减轻。见表2、3。

手术指征为细胞学或HPV持续异常、细胞学结果反复重于活检病理结果（结果不一致）及持续CIN1者7例患者中，子宫颈切除术后病理为宫颈高级别上皮内瘤变者3例（3/7）。

子宫颈切除术后病理与术前活检病理相比较，结果相符者35.00%（42/120），术后病理结果降级者37.50%（45/120），升级者27.50%（33/120），因宫颈病变的诊断标准为以最重的病理结果为诊断，故总的术前术后病理相符率为72.50%（87/120）。

2.3    术前术后HPV情况    120例患者术前均进行了HPV分型检测，存在高危型HPV感染108例（同时合并低危型感染的5例），HPV阴性12例。其中存在单一亚型HPV感染81例；混合亚型HPV感染27例。 

109例患者术后进行了HPV复查，其中10例患者术前HPV阴性，术后9例仍为阴性，1例在术后4个月复查时发现HPV阳性，但细胞学未见异常；术前HPV阳性患者99例，术后2~3个月复查时，其中80例HPV转为阴性，19例仍HPV阳性（8例在术后7~30个月转阴；2例因病变残留及1例因持续HPV阳性2年行全子宫切除后转阴；仍有4例持续阳性6~57个月，但活检病理均阴性；亦有4例持续阳性但发生HPV型别转变，活检病理均阴性）。

结果提示：子宫颈切除术后3个月HPV转阴率为80.81%（80/99），总的转阴率为88.89%（88/99）。见表4。

2.4    二次手术情况    120例行子宫颈切除术的患者中29例进行了二次手术，其中全子宫切除手术23例，广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术6例。29例二次手术患者中，子宫颈切除术后切缘阳性2例（CIN3累及腺体及宫颈原位癌子宫颈切除术后切缘阳性各1例 ），病理升级16例（宫颈癌ⅠA1期10例，宫颈癌ⅠA2期4例，宫颈癌ⅠB1期2例），病变残留2例（CIN3累及腺体术后2个月发现VAIN3 1例，CIN2 术后3个月发现CIN1~2及VAIN1~2 1例），病变复发1例（CIN2子宫颈切除术后持续HPV阳性，术后9个月活检病理CIN2），个人紧张因素及无法后续系统复查等原因8例（CIN3累及腺体5例，宫颈原位癌3例）。

结果提示：术后仅有2例病理切缘阳性（1.67%，2/120），2例于术后2~3个月发现病变残留（1.67%，2/120），1例于术后9个月发现病变复发（0.83%，1/120）；120例子宫颈切除术后患者中4例病理升级为宫颈癌ⅠA2期，2例升级为宫颈癌ⅠB1期，共6例（5%）病理升级为宫颈浸润癌ⅠA2期以上，故行广泛性子宫切除及盆腔淋巴结清扫二次手术。见表5。

2.5    术后随访结果    术后对120例患者进行定期追踪随访，失访5例，未复查6例。随访时间为4~59个月，中位随访时间29.5个月。其中仅有1例患者于术后12个月出现宫颈管粘连，后行宫颈管粘连松解术。109例患者均于术后2~3个月返院第1次复查，宫颈创面均愈合良好。后嘱患者可以恢复正常性生活，但需注意个人卫生问题，建议使用避孕套阻断病毒再次交叉感染。之后每3~6个月复查1次，每次行常规妇科检查、TCT或DNA及HPV检查。复查至今其中89例患者术后细胞学及HPV结果均无异常；20例术后3个月时复查HPV仍阳性的患者中，经检查仅有2例诊断病变残留，后行全子宫切除及阴道壁病灶切除术，另仅有1例诊断术后病变复发行全子宫切除术；持续HPV感染患者8例，均定期复查，必要时行阴道镜下活检，但组织学均无异常。除术后随访过程中发现的这2例残留及1例复发患者外，余患者至今均无复发迹象，行二次手术全子宫切除的患者术后随访亦均无异常，无疾病复发。

3  讨论

CIN及宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势，生育期妇女宫颈病变相对高发，绝经后则相对发病率降低，但随着人口逐渐趋于老龄化，绝经后妇女的发病率随之明显升高。对于HSIL的治疗目前首选手术治疗，临床上最常用的手术方式为宫颈锥切术，能够起到明确诊断和治疗的双重作用。成年妇女宫颈总长度约为2.5~3.0 cm，而宫颈阴道部的长度仅约为1 cm，绝经后宫颈阴道部明显萎缩甚至消失，宫颈与阴道穹隆的界限难以分辨。绝经后女性由于激素水平明显下降，宫颈上皮的鳞柱交界向颈管内移，多为Ⅲ型转化区，病灶位置可能更靠近颈管，专家共识认为这类患者的切除深度应该相对更深，应达15~25 mm。近年来，针对绝经后CIN患者的治疗成为专家们探讨的热点，选择宫颈锥切术还是全子宫切除术仍有较大争议。

如选择宫颈锥切术，其优势在于手术创伤小的同时，可以评估CIN的级别及有无间质浸润，可以进一步指导锥切后的治疗，故部分学者认为绝经后妇女CIN的治疗仍应首选宫颈锥切术；但其弊端是术中发生邻近脏器如膀胱、输尿管、直肠等副损伤风险高，如切除深度过深则缝合止血较为困难，如切除深度过浅，则容易出现手术范围不足、切缘阳性、病灶残留，无法达到治愈目的，且绝经后妇女宫颈锥切术后宫颈管粘连狭窄发生率明显升高。Meta分析发现绝经后患者宫颈锥切的切缘阳性率明显增高。Cheng 等统计发现，101例绝经后CIN患者术后切缘阳性率达20.8%，明显高于202例绝经前患者（10.9%）。卢红鲜等统计发现，绝经后妇女的宫颈锥切术后切缘阳性率为21.54%（28/130），明显高于绝经前妇女的13.38%（210/1569）（P=0.010）。而切缘阳性则是CIN锥切术后残留或复发的高危因素之一。故大部分学者认为绝经后的CIN患者的治疗方法应该与绝经前患者相同，但应尽量保证内切缘干净。

既往绝经后的CIN患者，因已无生育要求，担心CIN病变手术切除不净或术后复发，或术后随访条件差等原因，经常选择全子宫切除术作为治疗方法。其优势在于能有效降低复发及浸润癌的发生，降低了不彻底切除病灶的风险，且术后阴道断端的状态相对容易追踪随访。但大部分学者认为绝经的CIN患者行全子宫切除术并不是完全必要的，且随着年龄增加死亡风险亦增加，与宫颈环切或宫颈锥切术相比属于过度治疗，相应手术范围扩大、手术时间延长、术中失血量增加、术后恢复时间延长，合并症增加，且无法保留女性的生殖器官，对于患者日后生活及心理的影响均较大，且不能够避免病变阴道复发。全子宫切除术的另一主要弊端是不除外有意外发现宫颈浸润癌、手术范围不足的可能，致后续治疗更为棘手。

同样，生育期妇女如因患CIN曾行宫颈锥切手术，术后残余宫颈较小，甚至宫颈阴道部基本消失，如再发宫颈病变，二次手术同样面临上述问题。

可见，针对这部分宫颈阴道部短缩CIN患者的治疗，宫颈锥切术及全子宫切除术各有利弊，如何选择既安全有效、提高治愈率、降低复发风险，又相对创伤小的手术治疗方案，具有一定的临床意义。

3.1    子宫颈切除术对于宫颈阴道部短缩的CIN患者的有效性    针对绝经后或围绝经期宫颈阴道部明显短缩的CIN患者及生育期因患CIN曾行宫颈锥切术致残余宫颈短小又再发CIN的患者，为了保证针对CIN的有效治疗及足够的手术范围，避免单纯宫颈锥切手术的手术范围不足及全子宫切除手术的手术过度而带来的不良反应及并发症，故本研究选择了充分向患者及家属交待宫颈锥切术、全子宫切除术及子宫颈切除术3种手术方式的各自利弊，在征得患者同意后行子宫颈切除术。我们共对120例这类患者施行子宫颈切除术，并进行了术后回顾性分析及追踪随访。所有患者术前妇科检查均见宫颈阴道部明显短缩、甚至消失，宫颈阴道部长度仅为0~0.5 cm，宫颈外口与阴道穹隆几乎相平。我们施行的子宫颈切除术是于宫颈阴道部近阴道穹隆处横行切开宫颈阴道黏膜，沿宫颈剪开宫颈筋膜，上推膀胱及直肠，这样既避免了副损伤的发生，而且又能够更加充分暴露短缩的宫颈，从而保证切除宫颈长度均达2~3 cm，满足Ⅲ型转化区的病变切除深度。本研究统计发现，术后仅有2例病理切缘阳性（1.67%，2/120），2例病变残留（1.67%，2/120），1例病变复发（0.83%，1/120）；与前面学者统计的绝经后CIN患者宫颈锥切术后切缘阳性率（20.8%及21.54%）相比大大降低。由此可见，子宫颈切除术能够保证足够的切除范围，术后切缘阳性率、病灶残留和复发率均较低，甚至可以达到全子宫切除术的治愈率水平（94.7%）。故这类患者完全可以仅行子宫颈切除术，术后继续严密随访，一旦发现问题及时处理，甚至发现CIN复发后再行子宫切除，大大降低了不必要的子宫切除所带来的风险。梁美蓉等对79例患者行子宫颈切除术，其中有8例患者是因CIN2~3锥切术后或宫颈环形电切术（loop electro-surgical excisional procedure，LEEP）术后病变残留、切缘阳性或术后复发需二次手术，因曾行宫颈锥切手术宫颈呈萎缩状，再次宫颈锥切手术困难，故行子宫颈切除术治疗，无并发症发生，且术后随访未发现复发病例，提示子宫颈切除术是一种安全有效的保守性治疗术式，与我们的观点相一致。

3.2    子宫颈切除术对于宫颈阴道部短缩的CIN患者的相对微创性及安全性    经统计所有患者子宫颈切除术平均手术时间为23.2 min，术中平均出血量为7.8 mL，均无术中并发症发生，术后无明显疼痛感，与全子宫切除术的患者相比，手术时间明显缩短，出血量明显减少，术后恢复快，且保留了子宫、保留了生殖器官，患者身体及心理的创伤均明显减少。此外，我们对子宫颈切除术后的缝合方法进行了改良。因切除宫颈组织后，阴道切缘与宫颈的内切缘两个环形切缘直径大小相差较多、距离相差较远，如行老式的缝合方法，则容易对合不良，很难恢复既往外观，且创面覆盖不良，有多余的阴道黏膜堆积，容易出现术后宫颈阴道创面流血情况，我们临床上观察到在双侧阴道角处发生术后阴道壁出血风险高，故我们对这120例患者进行了改良缝合术，即将3点至9点、9点至3点对应宫颈的阴道黏膜与宫颈间连续折叠缝合，双侧阴道角即3点及9点处多余阴道黏膜“8”字前后对折缝合，这样术后宫颈基本恢复了自然状态时的形态，且阴道黏膜将宫颈创面覆盖良好，阴道壁均缝合确切，术中术后均无大量阴道流血情况，相对于LEEP术或电刀宫颈锥切术既降低了术后结痂脱落时阴道流血的风险，又降低了传统连续缝合方式双侧阴道角黏膜缝合不确切导致术后出血多的风险。而且颈管局部暴露良好，术后仅有1例颈管粘连情况发生。

此外，我们统计发现有6例（5%）子宫颈切除术后病理升级为宫颈浸润癌ⅠA2期以上，又进行了二次广泛性子宫切除及盆腔淋巴结清扫术，但如果这部分宫颈阴道部短缩的患者初始治疗选择直接行全子宫切除手术，则会在术后意外发现宫颈癌ⅠA2期以上，手术范围不足，再行二次手术极为困难，需术后补充放疗治疗。提示对于绝经后的CIN患者，因鳞柱交界内移，容易出现漏诊的风险，先行诊断性宫颈锥切或诊断性子宫颈切除，对于明确诊断及指导后续准确治疗，具有确切的临床意义，不容忽视。

我们对细胞学或HPV持续异常或细胞学结果反复重于活检病理结果及持续CIN1的7例患者进行了诊断性子宫颈切除术，结果3例（3/7）为宫颈高级别上皮内瘤变。可见，绝经后的女性容易出现漏诊风险，针对围绝经期或绝经期的妇女，更应重视宫颈防癌筛查，应细胞学与病毒学HPV联合筛查，必要时行阴道镜下宫颈活检及颈管诊刮，如出现持续细胞学异常或HPV感染、或活检病理级别与细胞学不相符的情况，则需引起高度重视，必要时需行诊断性子宫颈锥切或子宫颈切除术，以明确诊断，避免漏诊，做到CIN的早期发现、早期诊断、早期治疗，降低漏诊率，降低宫颈癌的发生率。

3.3    子宫颈切除术后密切复查的重要性    考虑CIN行宫颈锥切或子宫颈切除术后仍有残留或复发风险，且发病风险仍明显高于正常人群，故其术后的随访十分重要。在本研究中子宫颈切除术后的CIN患者中，仅有1例HPV持续感染的患者术后出现复发，而HPV术后转阴的患者中无一例复发。故考虑宫颈锥切或子宫颈切除术后HPV仍持续感染是宫颈病变术后复发的高危因素。且患者术后宫颈形态多发生改变，鳞柱交界的位置也发生了变化，甚至暴露困难，有学者统计发现宫颈锥切术后患者中，绝经后妇女的阴道镜检不满意率和宫颈狭窄的发生率均高于育龄妇女，故我们更应注重术后的定期随访，可选择细胞学与病毒学的联合筛查，必要时再次阴道镜检查甚至活检。（参考文献略）