本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年11期1278-1281页
作者：龚子元，俞梅，沈铿，杨佳欣，曹冬焱
基金项目：北京市科技计划项目（D151100001915004）
作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730
通讯作者：曹冬焱，电子信箱：caodongyan@pumch.cn
宫颈原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）是指局限于宫颈内膜上皮层及其隐窝范围内，并且未穿透基底膜向深部侵犯的腺癌，也称宫颈高级别腺上皮内病变（high grade cervical glandular intraepithelial neoplasia，HGCGIN），是宫颈腺癌唯一已知的癌前病变。随着近年来宫颈癌筛查的普及和宫颈癌疫苗的推广，全球范围内宫颈癌的发病率呈逐年下降的趋势，不过宫颈腺癌所占比例增加，AIS的发病率逐年升高。由于病灶隐匿、现有筛查方法不敏感、临床表现不典型，并且年轻患者多有保留生育的意愿，AIS的诊断和治疗一直存在诸多困难和挑战。本文就AIS诊治的研究进展综述如下。AIS平均诊断年龄为35～40岁，其病变多数为单发病灶，与转化区相邻，常深入宫颈管的深部，约有6.3%～17%的病变可以呈多灶性、跳跃性改变。近60%的AIS合并有宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 。大多数AIS患者没有症状，少数患者表现为异常阴道流血及排液。 典型的AIS细胞排列成群或带状，表现为花环状、羽毛状、拥挤状和（或）细胞边界不清的分层状特征。然而，由于病变位于宫颈管内，且病理科医生对于腺上皮异常的诊断往往经验不足，细胞学诊断AIS的准确率仅50%左右，假阴性率高达3.8%～11.7%，容易造成临床的漏诊。宫颈腺癌及AIS的发生与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）密切相关，95%～100%的AIS患者HPV阳性，其中HPV16、18和45为最常见的HPV亚型，应用HC2 HPV DNA检测诊断AIS及以上病变的敏感度可达88%。若宫颈细胞学检查发现腺细胞异常，除明确提示腺细胞来源于子宫内膜以外，其他均需及时转诊阴道镜。2017年美国阴道镜和子宫颈病理学会（the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）的阴道镜标准提出，当细胞学筛查结果是非典型腺上皮细胞（atypical glandular cells，AGC）、HPV16或18阳性，或阴道镜检查宫颈呈轻度或半透明的醋酸白改变（即在视觉上考虑为鳞状上皮化生或低度病变）时，即应在阴道镜下进行活检。国内学者多推荐同时行宫颈管搔刮（endocervical curettage，ECC），在英国等国家对此尚存争议。不过，AIS病变隐匿或位于宫颈管内，且在阴道镜下的表现缺少特征性，阴道镜下活检常难以准确取材。因此，即使结合细胞学、阴道镜、宫颈多点活检及ECC的病理，AIS诊断的敏感度也仅可达60%。除了容易漏诊之外，AIS与腺癌在诊断上也常混淆，部分患者锥切后方能确诊。Jordan等回顾性分析了105例AIS与宫颈早期腺癌病例，经活检提示的46例AIS行宫颈锥切术病理确诊后仍有29%为浸润性腺癌。2012年ASCCP指南建议：（1）对细胞学提示AGC的患者，若阴道镜检查未见病变，建议6个月后复查细胞学或细胞学+HPV联合筛查。（2）对于细胞学提示AGC-倾向肿瘤及AIS、反复腺细胞异常/宫颈高级别鳞状上皮内病变、有明显阴道排液或桶状宫颈的患者，即使阴道镜活检及ECC未发现浸润癌证据，也应建议行诊断性锥切术。（3）年龄＞35岁或临床症状提示有子宫内膜病变可能的患者还应考虑行子宫内膜活检。2017年中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识将单纯HPV16和HPV18阳性列入转诊阴道镜指征，对提高宫颈腺癌及癌前病变检出率可能有一定帮助。总之，AIS的诊断比较困难：需要结合患者病史、查体、宫颈细胞学、HPV检测、阴道镜以及镜下多点活检，必要时行ECC和子宫内膜活检，最终有赖于诊断性锥切术的病理确诊。AIS经常延伸至宫颈管内，且部分病变呈多中心性和不连续性，因此，子宫切除术一直以来是无生育要求AIS患者治疗的首选。近年来，随着发病趋于年轻、有保留生育意愿患者的增多，宫颈锥切术逐渐成为有生育要求AIS患者的替代治疗方法，其可行性和安全性已经得到高质量循证医学证据的支持和验证。目前，关于AIS患者的治疗，争议的焦点主要体现在以下两个方面。3.1 保留生育功能治疗的选择与结局 宫颈锥切术包括冷刀锥切术和宫颈环形电切术（loop electrosurgical excisional procedure，LEEP），其不仅是诊断AIS的重要手段，也是AIS患者保留生育功能的治疗方法。由于可达到更大、更深的切除范围，并且对切缘的影响更小，宫颈冷刀锥切被视为AIS保守治疗的首选术式。系统性回顾及Meta分析数据表明，虽然LEEP术后AIS患者的切缘阳性率44%显著高于冷刀锥切的29%（RR=1.55，95%CI 1.34～1.80，P<0.01），但两者术后的病变残留率（分别为 9.1%、11.0%，RR=1.02，95%CI 0.60～1.72，P=0.95）与复发率（分别为 7.0%、5.6%，RR=1.13，95%CI 0.46～2.79，P=0.79）比较均无显著性差异。随着手术技术的提高，有学者提出LEEP甚至可以达到与冷刀锥切相当的切缘阴性率，并且胎膜早破、早产等产科合并症的发生率更低，有生育要求的AIS患者可考虑首选LEEP术。2012年ASCCP指南提出：AIS患者可选择冷刀锥切或LEEP手术，但应保证标本的完整性及切缘病理情况可判断。手术应按3型转化区类型切除，设计成窄长锥形并延伸至宫颈内口，切除深度应达15～25mm，而对于年轻、转化区1型或2型的AIS，英国指南推荐锥切的切除深度可在鳞柱交界上至少1cm，目的是尽可能完整地切除病灶，又要尽可能地保留宫颈以减少妊娠并发症。Baalbergen等共纳入35项研究的系统性综述显示：行LEEP或冷刀锥切术后切缘阴性的AIS患者，在再次锥切或子宫切除术中有16.5%的患者存在病变残留，0.6%的患者发现浸润癌，尽管有3%的复发风险以及不到1%的癌变率，但鉴于这些风险不高，保守治疗安全可行，尤其是对于希望保留生育功能的女性。目前，对于AIS保守治疗术后妊娠情况报道的不多。一项包括101例AIS保守治疗患者平均随访52个月的回顾性研究显示：共有35例患者49次成功妊娠，其中3次为选择性终止妊娠，其余46次妊娠有35次足月分娩，8次早期自然流产，3次早产。Bai等的回顾性研究分析了保守治疗达切缘阴性的AIS患者，共16例希望生育，其中8例（50%）成功妊娠，7例足月分娩（87.5%）。
对于行宫颈锥切术达阴性切缘的保留生育功能的AIS患者，有文献及指南建议完成生育后切除子宫，但目前仍然存在争议。澳大利亚宫颈癌筛查指南明确指出，对于行保守治疗的AIS患者，如果已达阴性切缘，并不推荐行子宫全切术作为根治性的治疗方案，ASCCP及国内指南对于行保守治疗完成生育后的AIS患者也没有切除子宫的建议。3.2 切缘阳性的意义及处理 切缘状态是预测AIS病变残留、复发及癌变最有价值的临床指标。宫颈锥切术后切缘阳性的定义为：锥切标本切缘可见病变或鳞状上皮内病变距离切缘＜1mm，然而AIS切缘阳性的诊断标准仍未统一。Salani等对1278例AIS行锥切术后的Meta分析统计显示：切缘阳性者病变残留的风险明显高于切缘阴性者（分别为52.8%、20.3%，OR=4.01，95%CI 2.62～6.33，P＜0.001），复发率也显著升高（分别为19.4%、2.6%，OR=2.48，95%CI 1.05～6.22，P＜0.01），切缘阳性者在再次手术中发现或进展为浸润性宫颈腺癌的概率为5.2%，切缘阴性组为0.7%。一项澳大利亚的回顾性研究纳入了298例行保守手术的AIS患者，发现病变持续或复发的高危因素包括年龄＞30岁、内切缘阳性、单纯的原位腺癌病灶或病灶＞8mm，但是外口切缘阳性并非高危因素。Tierney等分析了78例行宫颈锥切术的AIS患者，认为内切缘阳性和ECC阳性是病变残留的高危因素（P＜0.01），内切缘及ECC均阳性的患者病灶残留的概率高达92%，其中12%～17%为浸润癌，提示对于内切缘及ECC阳性的AIS患者应给予更密切的关注。
对于行宫颈锥切术后切缘阳性的AIS患者如何选择治疗方案，目前，临床意见尚不统一。指南推荐有保留生育意愿的患者应该行再次锥切术，或者6个月后行宫颈细胞学+HPV检测+阴道镜检查+ECC重新评估也是可以接受的方案。对于没有生育要求的患者，应考虑行子宫切除术，但基于切除子宫术中有发现浸润癌的风险，有学者提出应行再次锥切至切缘阴性除外浸润癌后方可行子宫切除术。对于AIS患者，无论已行子宫切除术或行保守性的宫颈锥切术，均应强调严格长期的随诊，并应充分告知患者保守治疗后复发及进展的风险，随访时限应至少持续20年。文献表明，对于保守治疗术后半年初次随访的患者，联合高危型HPV检测和细胞学诊断复发/持续性AIS的敏感度可达90%，1年后2次随访这一比例可达100%。英国宫颈癌筛查及阴道镜管理指南推荐，AIS保守治疗术后应6个月复查细胞学（必须含有宫颈管细胞）和高危型HPV检测，若结果阴性，12个月后再次联合筛查，若仍均为阴性，可3年后重复联合筛查。国内专家共识建议：AIS保守治疗术后6个月应随访细胞学联合HPV检测、阴道镜检查及ECC，若发现异常应转诊治疗，如阴性建议长期随访。综上所述，AIS是宫颈腺癌的癌前病变，发病率呈上升趋势。诊断应结合患者病史、查体、宫颈细胞学、高危HPV检测、阴道镜检查以及镜下多点活检，必要时行宫颈管搔刮和子宫内膜活检，最终有赖于诊断性锥切术的病理确诊。无生育要求的AIS患者建议行子宫全切术，对于有保留生育要求的患者，充分评估后可行LEEP术或冷刀锥切术，但是应达到阴性切缘，完成生育后可以考虑行子宫切除术。无论行子宫切除术或行宫颈锥切术，AIS患者术后均建议细胞学和HPV联合检测，严格长期的随诊至关重要。（参考文献略）
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