(二)清热解毒活血法
1.清热解毒活血法的研究基础
有研究显示缺血性患者入院14天内风、火、痰、瘀等不同证候要素之间存在相关性。中风属“风证”,瘀血是热毒最终的产物,正如“治风先治血,血行风自灭”之治法,清热解毒法使热散毒解,瘀血去除,则风自灭。狭义上人们认为清热解毒主要是以金银花、连翘等清热解毒药物治疗痈疽疮疡等热证,然临床应用不仅于此。清热解毒通过发汗、活血祛痰、息风等方法达到目的。清热解毒活血法之要为四:①清心疏肝以绝毒源;②清热泻火以轻毒势;③活血化瘀以畅血脉;④调气通腑以祛毒邪。正如《医学源流论·病·中风论》:“中风乃急暴之症,其为实邪无疑。天下未有行动如常,忽然大虚而昏仆者,岂可不以实邪治之哉?即以“清”法解“热”之实邪。
现代研究发现清热解毒法可抑制有害物质的生成清除炎症氧化因子,改善脑血流,强化神经保护蛋白质的表达,从而达到神经保护的作用。周庆博等通过实验研究发现清热解毒法可通过降低脑缺血大鼠血中SOD、MDA等氧化因子的含量,清除自由基,抑制炎性因子TNF的释放等作用途径保护神经细胞及稳定神经细胞结构。李徐等研究发现安宫牛黄丸可强化脑组织缺血后热休克蛋白70(HSP70)的表达,减少局灶性梗死灶的大小,且使HSP0蛋白阳性细胞明显增多,有效增加HSP70蛋白在缺血性脑损伤过程中阳性细胞的数量和表达,达到神经保护作用。宋文婷对临床常见治疗缺血性脑卒中的具有清热解毒作用中成药及其注射剂的39项临床随机对照研究进行研究分析,结果显示清热解毒药物干预组不管在改善神经功能评分方面,还是在调节神经炎症因子等方面都有明显的优势。虽然临床对于清热解毒活血法干预缺血性脑卒中急性期的应用遍地可寻,然人们对其真正的机制却仍不是十分明确,需要研究人员不断地探索。魏江磊教授在其“热一毒一中风”假说的指引下,根据清热解毒活血法的理论基础,创立了脑宁康方。
2.脑宁康方
(1)脑宁康组方分析:脑宁康方是以具有清热解毒功效的野菊花、蚤休,清热活血功效的生地黄、丹参、川芎,佐以清热通络的地龙组方而成,具有清热解毒活血之功效,亦可凉血、行气、通络。方中以野菊花、蚤休清热解毒,祛心、肝之火热燎原之势,为君药;生地黄、丹参活血化瘀,兼以凉血滋阴,以助君之功,共为臣药;地龙息风通络,川芎性温,活血行气,佐诸药之苦寒,与地龙畅通血脉,使毒解热散,共为佐药。
1)野菊花:味苦、辛,性微寒,归肝、心经,具有清热解毒之效。《陆川本草》言其“清热解毒”。现代药理研究表明野菊花具有抗炎、抗血小板聚集等作用。一项研究通过体内和体外脑缺血模型发现菊花水取物能显著提高人神经母细胞瘤SX-N-SH细胞在葡萄糖剥夺的环境中的生存能力,野菊花还具有神经保护作用。
2)蚤休:味苦性微寒,归肝经,具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊之效。《生草药性备要》言其“补血行气,壮精益肾,能消百毒”,《本草汇言》言其“蚤休,凉血祛风,解痈毒之药也”。现代药理研究发现蚤休具有消炎、止血、抗氧化、脑保护等作用。多项研究发现蚤休及其提取物通过干预氧化损伤后的细胞凋亡及细胞缺血缺氧后炎性因子的清除等途径达到神经保护的作用。
3)生地黄:味甘、苦,性寒,归心、肝、肾经,具有清热凉血、养阴生津之效。《药性论》言其“解诸热,破血,…能消瘀血”。患者虚而多热,加而用之。现代药理研究表明生地黄及其提取物具有降压、抗炎、镇静、强心等作用。此外,宋红普等研究发现生地黄免煎颗粒能够在特定时间段抑制大脑中动脉闭塞后上调的Nogo- A mRNA的表达,有利于缺血性脑损伤后神经再生,起到神经保护的作用。
4)丹参:味苦,性微寒,归心、心包、肝经,具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神之效。《本草便读》言“丹参,功同四物,能祛瘀以生新,善疗风而散结,性平和而走血……"现代药理研究表明其具有抑制血小板聚集、抗动脉硬化、保护心肌、保护神经等作用。丹参酮ⅡA是丹参的重要成分,它治疗局灶性脑缺血时可通过降低脑组织TNF-aIL-1B、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)等炎症因子的含量,降低过氧化物酶活性及脑组织含水量,增加SOD、ATP含量,抑制再灌注损伤炎症反应等各种途径,从而减轻氧化损伤和改善能量代谢,可明显降低梗死面积,起到脑缺血再灌注的保护作用。
5)川芎:味辛,性温,具有活血行气、祛风止痛之效。《本草汇言》：“……味辛性阳，气善走窜而无阴凝黏滞之态,虽入血分,能祛一切风,调一切气。”现代药理研究表明川芎具有改善心肌耗氧、抑制血小板聚集、预防血栓形成等作用。川芎嗪是川芎中提取的最重要的成分,它对脑再灌注损伤的神经保护作用被认为是通过抗血小板聚集、抑制中性粒细胞活化等介导的。有研究发现,川芎嗪亦可通过抑制细胞凋亡对缺血再灌注损伤起到保护作用。
6)地龙:味咸,性寒,具有清热定惊、利尿、通络、平喘之效。《本草纲目》言其“主伤寒疟疾,大热狂烦,及大人小儿小便不通,急慢惊风,历节风痛”。现代药理研究表明地龙具有抗凝、抗炎、降压、神经保护等作用。
(2)脑宁康复方研究:脑宁康复方具有清热解毒活血功效,可通过调控血糖、血液黏度等改善血液循环;并可通过调节炎性因子、细胞凋亡机制等,强化缺血预适应机制,增强神经细胞对缺血、缺氧的耐受性起到神经保护作用。
魏江磊教授用脑宁康颗粒干预脑缺血预处理后大鼠模型,发现脑宁康可通过干扰HsP70,诱导和强化缺血预适应过程,稳定神经细胞结构,增加脑细胞对缺血、缺氧的耐受能力,从而达到神经保护的效应。此外,脑宁康颗粒可稳定血小板表面P选择素(CD62P),其效应与对照组阿司匹林持平。临床应用脑宁康颗粒对中风先兆证进行疗效观察,发现宁康复方通过改善血管内皮、神经调节及炎症、氧化损伤等不同作用途径,对患者便秘、烦躁易怒、口干、口苦等中风先兆症状有明显的改善作用,并有效控制中风的发生。该研究前期进行疗效评价时亦发现脑宁康干预缺血性脑卒中急性期,使患者3个月后生活能力、病残程度、神经功能缺损程度都在一定程度上得到更好的改善,并通过相关指标的分析发现,脑宁康颗粒可对血脂、血糖、凝血功能、急性炎症反应、神经元特异性烯醇化酶(NSE)等进行调节,对中医证候,特别是风火上扰证,改善明显,体现了清热解毒活血法对缺血性脑卒中急性期的有效性。
3.NIHSS评分、BI指数和 Rankin分级
该研究使用NHSs评分、BI指数、 Rankin分级来评价急性缺血性脑卒中患者治疗90天后神经功能缺损程度、日常生活能力及病残程度。
NIHSS评分是对急性中风疗效预测的一个不可或缺的工具,主要用于评价患者的神经功能缺损程度。两组90天后NHSS评分均有所改善,脑宁康组(试验组)神经缺损恢复≥46%的比例高于对照组,对神经功能缺损疗效较对照组显著(P=0.004)。
BI指数和 Rankin分级具有较好的可靠性和真实性,并被作为对中风长期功能和结果的评价工具。该研究显示90天后的B指数与 Rankin分级:BI指数≥75分的患者比例明显高于对照组(P=0.005); Rankin分级≤2级者比例明显高于对照组(P=0.012)。提示脑宁康能有效改善缺血性患者90天时的生活能力和病残程度。
4.中医证候疗效
随着人们生活水平的不断提高,代谢综合征已经登上了人类疾病谱的舞台,一系列由代谢综合征引起的疾病也逐渐增多并影响着人类的健康。缺血性卒中就是受代谢综合征影响的严重危害人类健康的疾病之一。被人们普遍承认的引起缺血性卒中的危险因素有高血压、血脂异常、动脉粥样硬化等,而膳食结构、饮酒、吸烟、肥胖、缺乏体育锻炼等并未有明确的证据显示是缺血性卒中发生的危险因素。“热一毒一中风”理论以毒为根本,然年龄和性别及不良生活行为、高血脂、高血糖、高血压等因素均可影响毒在体内的形式及演变过程,影响患者的预后。相关影响因素与中医证候疗效关系如下。
(1)年龄和性别:性别和年龄是影响缺血性中风及康复的重要因素。李呆认为中风多在四旬。《素问·上古天真论》曰:“女子七岁,肾气盛,齿更发长……六七,三阳脉衰于上,面皆焦,发始白;七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。丈夫……五八,肾气衰,发堕齿槁;六八,阳气衰竭于上,面焦,发鬓颁白;七八,肝气衰,筋不能动,天癸竭,精少,肾脏衰,形体皆极;八八,则齿发去”“男不过尽八八,女不过尽七七,而天地之精气皆竭矣"。 Falconer等通过研究发现年龄因素可能会影响住院的中风患者的康复转诊、治疗和预后,尤其是75岁以上的患者。该研究显示50-65岁年龄对中医证候疗效优于<50岁及66-80岁年龄段患者(OR=2.85)。参照中风先兆证研究:风、火、痰毒内盛主要集中在51-60岁,且心、肝损伤亦主要集中在此年龄段。此可能与各年龄段机体气血阴阳分布、脏腑病变、病机演变不同有关。
前期进行的中风先兆证的研究发现,男性与女性均可出现烦躁易怒、便秘的火热之象,并且男性还可出现弦数脉。因女子属阴,男性火热症状较女性显著,风、痰之毒亦重;女性主血主肝主阴,以血瘀之症为主,血不利则为水,湿性黏腻;男性与女性的生理差异导致毒邪偏重亦不同,可能是导致14天后中医证候疗效的差异。
(2)不良生活行为:“烟为辛热之魁,酒为湿热之最”。纵酒、纵烟则痰火内生,火热灼血为瘀;肝木化风,风夹痰夹瘀,上扰清窍,发为偏枯。《中藏经·论血痹》:“血痹者,饮酒过多,怀热太盛。或寒折于经络,或湿犯于荣卫,因而血抟,遂成其咎……”《临证指南医案》：“……饮酒厚味,酿湿聚热,渍筋烁骨……”痰火郁遏,气滞,吸烟上热助壅,是酒肉皆不相宜,古称痰因气滞热郁,治当清热理气为先”。《张聿青医案·肿胀》:“吸烟之体,湿痰必盛。”HeY等在西安进行的为期35年的吸烟行为和随后死亡率风险变化的队列研究发现,患缺血性卒中的风险吸烟者较未吸烟者增加,继续吸烟者是戒烟者的0.76倍,戒烟8年以上者是戒烟2-7年者的0.84倍。该研究96例完成观察患者中吸烟者占9.4%,饮酒者占3.1%,两组入组时基线均衡(P>0.05),对14天后中医证候疗效影响无统计学意义(P分别为0.0590.189)。
(3)“三高”和中医证型:嗜食肥甘厚味、久坐久卧、缺乏体育运动等不良生活行为均可影响卒中的风险。一项大规模汇总分析提示,降压、降胆固醇、降糖可使体重指数(BMI)相关的卒中风险降低3/4。因此,对于未发生急性缺血性脑卒中的患者要进行入院宣教(戒烟、戒酒、适当运动、控制体重等)。有高血压、糖尿病、高脂血症者应积极控制血压、血糖和血脂的水平。
《黄帝内经》曰:“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿、厥、气满发逆、肥贵人,则高粱之疾也。”《临证实验录》:“酒能困人,先圣垂箴。而猛噬豪饮,为当今之时风。泳于宦海者,日日饮宴,觥筹交错水陆毕陈。年轻气盛者,贪杯逞能,饕餮不谦。尽管形似发福,实为痰浊内匿,弥漫五脏六腑,沉积肌肤络脉。高血压、高血脂、高血糖悄然附身,犹不自知。”强调了高血脂、高血压、高血糖可致湿热内聚津液凝聚为痰,气血停滞为瘀,阳热引动肝风,毒邪内炽,阻滞经络,发为偏枯,气逆于上,发为薄厥。
该研究中有高血压病史患者64例(667%),有糖尿病病史患者29例(30.2%),风痰火亢证、风痰瘀阻证的患者分别为32例(333%)和30例(31.3%)。治疗14天后脑宁康组(试验组)较对照组有明显的改善(P=0.024);入组时血糖偏高与血压偏高对14天时中医证候疗效的影响不显著(P>0.05);血脂偏高对14天时中医证候疗效的影响显著(P=0.001,OR=5.13);气虚血瘀证(P=0.036)对14天时中医证候疗效的影响较明显。
血脂是缺血性脑卒中的重要危险因素,多年来人们围绕这个话题“如何控制血脂,怎样控制血脂”不断地探索。XuT等从血脂与急性缺血性脑卒中的多元lgst回归分析中得出血清 TC LDL-C和HDL-C水平与急性缺血性脑卒中呈正相关。可见血脂异常可增加缺血性脑卒中的风险。血脂异常在中医证候上往往表现为脾虚痰浊内盛。丰胜利等研究发现痰、瘀、虚与高脂血症具有相关性。早期多表现为痰浊内阻,随着病情的发展,气滞血瘀和气血不足逐渐占据主导地位。“三高”者,或为痰湿之体,或为火旺之体,或为血瘀之体。痰湿之体则痰湿内聚,化热化瘀;火旺之体则火邪灼血为瘀,炼液为痰;血瘀之体则瘀阻气滞,痰湿内停,久居为火。中风本虚标实,急性期以“心肝火旺”为主线,火热之邪,最易迫津外泄消灼津液,使人体的津液耗伤。《诸病源候论》:“风偏枯者,由血气偏虚,则腠理开,受于风湿,风湿客于半身,在分腠之间,使血气凝涩,不能润养,久不瘥,真气去,邪气独留,则成偏枯。”说明火邪致病,耗伤津血,气随津伤,气随血伤,则中风除见有口干、便秘、烦躁易怒等明显的热象外,亦可见乏力、倦怠、语声低微等气虚的症状和口唇紫暗、舌有瘀点瘀斑等瘀血的症状。脑宁康颗粒以清热解毒为主,活血为辅,野菊花、蚤休、地龙可解痰瘀、火热、肝风之毒,亦以生地黄、丹参补虚活血,以显脑宁康颗粒治疗急性缺血性脑卒中之特效。
(4)COSP分型:以头颅MRI或头颅CT为参考,根据COSP分型标准,分为TACI、PACI、POCI、LACI四型。此前有相关中医证候要素与COSP分型的研究,研究显示COSP不同的分型在不同时间点的演变有其各自的特征。在发病14天内,TACI的核心证候囊括风、火、痰、瘀、虚;PACI在证候演变过程中最终转变为痰湿和血瘀;PACI和LACI核心证候基本为内火和血瘀。且不同分型在出现核心证型的同时可合并出现其他证型,且与实践因素相关。该研究96例完成观察患者中有TACI例(1%),PAC54例(56.3%)，POCI31例(32.3%),LACI10例(10.4%),两组COSP分型无显著差异(x2=1.764,P0.6023)。入组时COSP分型与中医证候无相关性(x2=14.802,P=0.252,列联系数CP0.360),且COSP分型不是影响中医疗效的因素(P>0.05)。但并未对单一证候与COsP分型的关系进行分析。
类证本草
（蚤（音早）休_图缺）
味苦，微寒，有毒。主惊痫，摇头弄舌，热气在腹中，癫疾，痈疮阴蚀，下三虫，去蛇毒。一名蚩休。生山阳川谷及冤句。
唐本注云∶今谓重楼者是也。一名重台，南人名草甘遂。苗似王孙、鬼臼等。有二、三层。根如肥大菖蒲，细肌脆白。醋摩疗痈肿，敷蛇毒有效。臣禹锡等谨按蜀本图经云∶叶似鬼臼、牡蒙辈。年久者二、三重。根似紫参，皮黄肉白。五月采根，晒干用之。日华子云∶重台根，冷，无毒。治胎风搐手足，能吐泻，瘰 。根如尺二蜈蚣，又如肥紫菖蒲，又名蚤休、螫休也。
图经曰∶蚤休，即紫河车也，俗呼重楼金线。生山阳川谷及冤句，今河中、河阳、华、凤、文州及江淮间亦有之。苗叶似王孙、鬼臼等，作二、三层。六月开黄紫，花蕊赤黄色，上有金丝垂下，秋结红子。根似肥姜，皮赤肉白。四月、五月采根，晒干用。
衍义曰∶蚤休，无旁枝，止一茎，挺生，高尺余，颠有四、五叶，叶有歧，似虎杖。中心又起茎，亦如是生叶，唯根入药用。
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