哺乳动物主要含有两种脂肪组织：白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）。前者为贮存能量，后者在维持体温和能量平衡方面发挥重要作用。研究发现，特定部位的WAT，在适当的刺激下可以发生褐变，即WAT转化为BAT。
脂肪细胞产热是一种增加能量消耗、减轻体重和降低胰岛素抵抗的治疗方法。在啮齿类动物模型中，褐变的WAT具有抗肥胖和降糖效应。WAT褐变的特征是出现“米色”脂肪细胞（beige adipocytes），其中线粒体数量增多，线粒体中多腔室脂滴的存在和解耦联蛋白1（UCP1）表达增加，UCP1使ATP中解离出质子梯度（proton gradient），导致能量以热能的形式消散。由于WAT显示了能量平衡由能量储存转为能量支出，因而成为治疗日益严重和流行的肥胖和代谢综合征的新目标。
日前，美国加州大学圣地亚哥分校医学院糖尿病与代谢健康研究所Alan Saltiel团队通过研究，阐述了能量消耗和产热是如何通过一种过去所未知的细胞途径在肥胖中进行调节的。相关论文于2021年10月27日发表在Nature（IF：49.962）上。
糖原，又称为动物淀粉。在哺乳动物体内，糖原主要存在于骨骼肌（约占整个身体的糖原的2/3）和肝脏（约占1/3）中，其他大部分组织中，如心肌、肾脏、脑等，也含有少量糖原。糖原在体内酶促作用下的合成和分解可维持血糖正常水平。脂肪细胞的棕色化取决于它们制造和降解糖原的能力。这种糖原周转发出了一种信号，即细胞可以安全地与ATP产生解耦联（uncoupling）。解耦联是一种产生热量的方式，并在此过程中帮助平衡能量。因此，这一途径确保只有拥有足够能量储存的脂肪细胞才可以为产生热量提供动力。
图1 米色脂肪细胞中的糖原代谢得到增强
图2 工作模型
白色脂肪细胞中β3-肾上腺素能受体快速活化，先后激活PKA和HSL、GP，导致脂肪分解和糖原分解。延长β3-肾上腺素能受体激活导致糖原积累周转增强，这是ROS依赖的p38活化和随后UCP1表达所必需的。
Alan Saltiel等利用脂联素和Ucp-cre-driven PTG基因敲除小鼠，证实：①糖原在小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的调节中起着关键作用。交感神经激活对脂肪细胞产热的刺激伴随着糖原代谢基因盒的协同上调，导致这些细胞中糖原的动态积累和转换。这些基因在脂肪组织中的表达也与肥胖呈负相关。②糖原的合成和降解是脂肪细胞因注射β3-肾上腺素能激动剂或体内长期冷暴露而褐变的必要条件，也是儿茶酚胺在肥胖中有益代谢作用的必要条件。由于活性氧（ROS）的生成依赖于糖原，因此激活p38需要糖原合成和转换。
总之，这些数据揭示了糖原代谢在调节“米色”脂肪细胞产热基因表达中的中间作用。
参考文献：
Omer Keinan, Joseph MValentine, Haopeng Xiao, et al. Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes[J]. Nature, 2021 Nov; 599(7884): 296-301.doi: 10.1038/s41586-021-04019-8.
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