随着人类预期寿命不断增加，人口老龄化正在全球范围内发生。我们知道衰老是长期分子和细胞损伤的累积，可导致多个器官系统的进行性共病以及多种与年龄相关疾病的同时发生，这些疾病会增加人口死亡率。
目前已经确认9种公认的能代表衰老的指标，分别是DNA损伤、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭和细胞间通讯的改变。
人口老龄化已然是一个全球性负担，但是目前很少有药物治疗方案可同时实现延长健康寿命和提高生存质量的目标。近期，来自中国台湾的科学家在Journal of Biomedical Science杂志发表题为“Hesperetin promotes longevity and delays aging via activation of Cisd2 in naturally aged mice”的文章，该文章首次发现橙皮素可通过激活Cisd2基因来延缓衰老和促进长寿。
根据人类衰老基因组数据库，目前8个基因通过基因敲除和在小鼠中过度表达证明和衰老相关，这8个基因分别是Bub1b、Cisd2、Klotho、Pawr、Pparg、Pten、Sirt1 和 Sirt6。有趣的是，另一项研究报道有30个可能延长小鼠寿命的基因，经过验证最终只有两个基因，即 Cisd2 和 hMTH1，被发现与延缓衰老有关。因此本研究将Cisd2基因纳入研究，探究使用Cisd2激活剂作为延缓衰老的有效方案的可行性。
通过草本化合物库筛选，橙皮素被鉴定为有前景的Cisd2激活剂。
为了研究橙皮素是否能够延缓衰老并延长健康寿命，研究人员对21个月大小鼠进行橙皮素喂养并记录它们的存活率。有趣的是，橙皮素喂养组小鼠寿命显著延长。在未喂养橙皮素的年老小鼠中，发现26个月时骨骼和心肌中Cisd2的水平显著降低。令人惊喜的是，喂养橙皮素将老年小鼠组织中的Cisd2水平提高到与3个月大的年轻小鼠相当的水平。这些结果表明Cisd2能够成为药物靶点，并且在生命的后期被橙皮素激活。由于Cisd2水平的提高，在自然衰老的小鼠中似乎存在衰老延迟和寿命延长。
衰老的标志与代谢变化密切相关，为了研究橙皮素对与年龄相关的代谢下降的抗衰老作用，研究人员检查了用橙皮素治疗的老年小鼠的全身能量代谢和身体成分。结果表明，veh处理的28月龄WT小鼠的VO2、CO2和EE明显低于幼龄(3月龄)WT小鼠。重要且有趣的是，橙皮素治疗6个月会减弱这些与年龄相关的衰退，这些衰退会影响老年小鼠在黑暗时期的全身代谢。总之，这些代谢分析表明，橙皮素似乎可以减轻老年小鼠与年龄相关的代谢衰退。
总而言之，本研究发现橙皮素是一种很有前景的 Cisd2 激活剂，在生命后期口服给药时，可增强 Cisd2 的表达并延长老年小鼠的健康寿命。同时，橙皮素主要以Cisd2依赖性方式发挥作用，从而起到改善与年龄相关的代谢下降、身体成分变化、葡萄糖失调和器官衰老的作用。
参考文献：
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-022-00838-7
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