类风湿关节炎（RA）是最常见的免疫介导疾病之一，其主要表现为炎性关节炎，以对称性多关节疼痛和肿胀为特征，通常累及手足的小关节。不止于关节，RA是一种全身性疾病，有多种并存的疾病和关节外表现。炎性滑膜炎的发生是遗传因素和特定环境暴露相互作用的结果。该疾病在临床表现为关节炎前数年开始，表现为一个连续的过程，起源于无症状的免疫功能障碍，并在疾病被归类为RA之前经过不同阶段的进展。本综述侧重于血清阳性RA，其标志是存在翻译后修饰蛋白的自身抗体，包括抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA，被称为抗环瓜氨酸肽抗体）；不太特异的自身抗体，被称为类风湿因子（RF），与免疫球蛋白的Fc部分结合；或两种抗体类型。血清阴性RA是一个单独的实体，以多发性关节炎为标志，但其发病机制尚不明确。血清阴性RA的病程通常对关节的破坏性较小，但治疗方法与血清阳性疾病相似。
与银屑病这样的免疫性疾病相比，RA主要依赖于白细胞介素（IL）-23-IL-17的主导途径，而RA则有多种潜在的途径来形成共同的临床表现。这种疾病从临床前的RA发展到慢性疾病，涉及的致病途径和细胞系在患者之间可能有所不同，使治疗工作复杂化。尽管临床表型非常相似，但对靶向治疗的临床反应的多样性强调了某些途径在个体患者中的主导地位。在过去的三十年里，RA的治疗发生了革命性变化，但许多患者仍然有顽固的疾病。识别个别患者的特定致病机制的能力将通过将治疗导向这些目标来改善结果。血清阳性RA的临床前阶段以免疫紊乱为特征，通常与黏膜表面有关，包括口腔、肺和胃肠道，以及局部和全身产生ACPAs。这些自身抗体可以在关节炎发病前平均4.5年的血液中检测到。随着自身抗体水平的增加，RA的风险随着时间的增加而增加。随着这一临床前阶段的进展，ACPAs针对不断扩大的蛋白表位阵列，以及血液中促炎蛋白的增加，最终导致联合炎症。对改变多肽的免疫反应不仅限于瓜氨酸化，氨基氨基化，丙二醛-乙醛加合物的形成，其他蛋白质修饰能够诱导新抗原的识别，并产生针对这些修饰蛋白抗原的抗体。治疗旨在诱导已确诊的RA患者的临床缓解。此外，对于那些根据家族史、自身抗体状况、遗传风险因素或这些发现的组合而被认为有患病风险的人，以及在RA被明确诊断之前有非常早期的关节疼痛或炎症的人，正在制定疾病预防策略（图1）。
图1. RA的发生与进展
这些文本框展示了疾病连续发展的不同阶段及每个阶段的致病特征。紫色的文本显示了影响疾病阶段之间过渡的特征。RA从健康状态发展为临床前RA（有RA的风险），再到RA转变为早期滑膜炎，最后发展为已确定的破坏性疾病。该途径不是单向的，因为在滑膜炎前的疾病阶段的ACPAs阳性的人可以变成ACPAs阴性，而在一些ACPAs阳性的人中，疾病永远不会发生。疾病进化的连续性为预防 RA 提供了潜在的机会。尽管每种疾病状态都具有特征性的临床表型，但多种途径和机制可促成个体患者的发病机制。红色文本和箭头表示依赖于特定细胞类型或介质的疾病。理想情况下，治疗方法应该是针对单个患者的特定致病机制。一些患者可能患有具有多种机制特征的疾病，导致部分反应或对特定的靶向治疗缺乏反应。该综述研究阐述了有关RA的多个方面，分别有：流行病学和疾病分类、遗传风险和表观遗传因素、从黏膜炎症到改变的肽再到临床疾病、RA滑膜炎的异质性、对发病机制的新见解、疾病的长期后果、治疗考虑及方法。由于篇幅有限，以下仅展示治疗相关内容——治疗考虑及方法。（下方已附上原文链接，感兴趣的小伙伴们可点击查阅）在过去的30年里，随着靶向治疗的出现，RA患者的治疗方法和结局有了显著的改善（表1-2和图2）。早期诊断和使用改善疾病的抗风湿药物（DMARD）进行干预仍然是控制炎症、预防关节和器官损伤以及降低死亡风险的治疗基石。限制潜在毒性药物的使用，如非甾体类抗炎药、糖皮质激素和阿片类药物也是一个重要的焦点。使用综合疾病活动措施，通常称为“达标治疗”，是治疗策略中一个关键组成部分。确定药物的使用顺序并不重要，重要的是选择一种可纳入临床工作流程的疾病活动性结局指标，并根据需要改变或添加治疗药物以实现低疾病活动性或缓解的目标。
随着成功的新治疗药物的引入，治疗指南和循证方法已经更新，并可用于指导临床医生。尽管出现了针对多种机制的新疗法，但RA主要初始治疗仍然是低剂量甲氨蝶呤（MTX），25%-40%的患者单独使用MTX就有显著改善。对MTX反应不足需要添加另一种药物，通常是生物制剂或 Janus 激酶（JAK）抑制剂。当用于联合治疗时，MTX可改善对多种靶向药物的临床反应。传统药物的联合使用（MTX、柳氮磺胺吡啶和羟氯喹，三联疗法）可获得足够的疗效，但对该方案的坚持可能具有挑战性。大多数药物特异性毒性作用已被很好地阐述，如骨髓抑制和肝酶异常（如MTX和来氟米特）、血栓形成和心血管事件增加（如与抗TNF制剂相比的JAK抑制剂托法替布）。有效的药物通常会抑制宿主的防御功能，并且与低的严重感染率有关（通常≤1%）。糖皮质激素与严重感染的风险呈剂量依赖关系，并随着时间的推移导致骨折和其他并发症。
表1. 已被批准和一般使用或未被批准用于RA的药物
许多在临床试验中评估的靶向药物疗效有限或无效，或尚未被批准用于临床（如表1-2），但我们从这些试验中学到了很多。现有治疗药物在发病机制中的作用部位如图2所示。治疗不应简单地抑制炎症，还必须针对个体患者的特定致病途径。目前正在研究对患者进行分层，以确定可能对特定治疗有反应的患者，从而改善药物选择。然而，迄今为止，没有任何生物标记物（如血液中的细胞因子水平）、组织分析（如组织病理学模式或转录组评估）或遗传标记物（如单核苷酸多态性）的组合被证明可以改善临床实践中的决策。合理的药物选择仍然是一个关键的未满足的需求，形成基于发病机制的替代分类标准将是必要的。图2. 滑膜细胞相互作用、细胞因子网络和当前治疗药物的作用位点
疾病机制也可能随着疾病的阶段而不同。早期RA中滑膜成纤维细胞的表观遗传标记与疾病后期有很大的不同，并且ACPAs的特异性随着时间的推移而进化。因此，个体化治疗可能需要调整随着疾病进展而变化的机制。这一概念得到了早期疾病比晚期疾病对治疗更敏感的观察结果的支持，并强调了早期控制炎症的重要性。
临床缓解是治疗的目标，但在大多数RA患者中没有实现。对于有完全缓解的患者，逐渐减少甚至停止治疗可以在短期内实现，但不幸的是，这种疾病通常会复发。对于早期RA和疾病活动性低的患者，停用 DMARDs 后疾病复发的临床预测因素包括患者功能测量和磁共振成像上的骨侵蚀测量。疾病复燃的发生率也可能因自身抗体状态以及DMARDs逐渐减量后的缓解时间而有所不同。在一项涉及控制良好的血清阳性疾病患者的研究中，抗TNF药物和MTX逐渐减量并停药，2年累积复燃率为61%，只有15%的患者实现了无药物缓解。此外，当重新开始治疗时，治疗反应可能不会被重新获得。疾病复发可能是因为目前大多数治疗药物针对下游的炎症介质，而不是重新设置免疫系统或诱导解决炎症的途径。随着我们对从健康免疫系统到临床前RA再到早期和慢性疾病的免疫连续体的了解，应该为治疗或预防疾病的个体化干预措施提供新的机会。在最早的时间点介入以预防疾病可能与确定长期RA的新靶点一样重要。需要新的分类标准来协调来自涉及高危人群的临床试验和观察性研究的数据。与此同时，对基因组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学数据的分析可能确定新的治疗靶点，并使临床医生能够选择对单个患者最有效的药物。文献引自：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2103726?query=featured_home
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