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卒中是全球性的健康挑战，我国更是正面临着全球最大的卒中挑战，截至2019年，我国卒中患者达到2876万例，死亡为219万例，卒中同时也是造成残疾的主要原因，是我国伤残调整生命年（从发病到死亡所损失的全部健康寿命年）的首位原因[1]。
虽然预防和急救已经取得了重大进展，但对于急性后恢复阶段，仍然缺少有效的干预策略，有高达50%的患者会经历慢性残疾，需要他人的辅助才能完成日常生活活动[2]。卒中后运动功能的自发性或由治疗驱动的改善取决于神经可塑性，受到年龄、遗传因素、病变位置和大小、急性和急性后干预的时机等多种因素的影响，恢复程度因人而异。
为了更好地调节神经可塑性，克利夫兰诊所的研究团队尝试使用深部脑刺激（DBS）对调节自主运动，认知、语言和感觉功能的齿状核进行刺激，希望能够帮助卒中患者更好地恢复功能。
在今天的《自然·医学》杂志上，他们发表了I期临床试验的结果，这也是首个使用DBS支持卒中患者功能恢复的临床试验。12例有1-3年中至重度上肢功能受损的卒中患者接受了DBS，没有出现严重的围手术期或刺激相关不良事件，受试者的上肢功能出现具有临床意义的改善，这种功能改善与大脑皮质重组直接相关[3]。
研究结果支持了齿状核DBS的安全性和作为调节神经可塑性以实现功能恢复的可行性，以及开展更大规模临床试验的需要。
这项临床试验的受试者均为单侧缺血性卒中患者，在入组前12-36个月内发作，影响大脑中动脉区域，但未影响间脑和基底神经节，有持续的中至重度上肢功能损伤和足够的上肢运动能力以参加康复训练，平均年龄为57.4±6.5岁。受试者通过手术接受单侧单个DBS植入，参与试验的时间为20-24个月，每月接受评估。
研究的主要结局为安全性和可行性。在整个试验期间没有出现设备故障，也没有研究相关严重不良事件（AE），试验期间共发生了51例AE，其中21例与研究有关，但没有导致退出的AE。值得注意的是，没有出血、感染、死亡或主要的围手术期并发症。
次要结局为运动障碍和功能变化。对运动障碍和功能变化的评估主要集中在5个关键时间段：①术前与术后（第1月 vs. 0）；②术后2个月，仅有康复训练期间（第3月 vs. 第1月）；③DBS+康复训练期间（第8-12月 vs. 第4月）；④结束DBS后，康复训练结转的2个月（“+2”月 vs. 第8-12月）；⑤长期随访阶段（“+10”月 vs. 第8-12月）。
试验的时间段划分
时间段①时，Fugl-Meyer上肢运动功能评定量表（FMA-UE）评分中位下降0.5分（不显著），支持手术植入DBS设备的安全性，时间段②时，评分中位上升了3分（p=0.004），时间段③时，DBS+康复训练使得评分又额外提高了7分（p=0.0005），DBS结束后的时间段④，随着DBS的影响逐渐消失，评分没有再继续变化，最后的长期随访阶段，评分依然保持不变，支持DBS相关获益的持久性。
每例受试者（b）和总体（c）在不同时间段的FMA-UE评分变化
另一个重要的恢复指标手臂运动能力测试（AMAT）也显示，FMA-UE评分的升高伴随着功能能力（0.34分，p=0.0010）和运动质量（0.45分，p=0.0005）的显著改善。根据患者感知，功能能力变化在先前报道的临床重要差异范围内（0.29-0.40），且超过了先前以神经刺激为基础的上肢康复试验的0.21的阈值。在停止DBS的康复训练结转阶段，功能能力评分仍有显著且持续的0.21分的改善。
事后分析显示，入组时至少保留了一部分远端运动功能（腕关节和两根手指加拇指的伸展能力）的受试者在DBS+康复训练阶段FMA-UE评分增加了15分，而未保留的受试者仅增加了3分。AMAT结果也是类似的。
更重要的一点是，卒中后开始DBS治疗的时间不会影响功能恢复的程度，和此前传统康复训练中通常认为的，卒中后几个月内是恢复的最佳时期的观点不相一致。
最后，研究团队还利用FDG PET/CT表征了DBS+康复训练阶段前后病灶周围皮层的代谢变化，相比无DBS仅康复训练的时间段②，DBS+康复训练显著增加了病灶周围皮层，以及6个病灶同侧运动相关皮质区域中5个的代谢，这些变化与AMAT的变显著相关（p=0.04）。
病灶周围皮层和6个病灶同侧运动相关皮质区域的代谢变化
这一早期的小规模试验的结果表明，DBS对于卒中患者的上肢功能恢复是安全且有效的，为开展下一阶段更大规模的临床试验提供了证据和支持。研究人员表示，试验中的大部分患者已经有超1年的病史，部分甚至有3年，这为大量的卒中患者提供了一个潜在的机会，即使已经进入慢性阶段，他们仍有康复的可能性。
目前，研究人员已经为DBS在卒中恢复中的使用申请了专利，由克利夫兰诊所投资成立的Enspire DBS治疗公司负责将克利夫兰诊所开发的技术商业化，如果能在更大的临床试验中获得成功，相信很快能够为卒中患者带来新的希望。
参考文献：
[1] 王拥军, 李子孝, 谷鸿秋, 等. 中国卒中报告2020（中文版）（1）[J]. 中国卒中杂志, 2022, 17(05): 433-447.
[2] Tsao C W, Aday A W, Almarzooq Z I, et al. Heart disease and stroke statistics—2022 update: a report from the American Heart Association[J]. Circulation, 2022, 145(8): e153-e639.
[3] Baker, K.B., Plow, E.B., Nagel, S. et al. Cerebellar deep brain stimulation for chronic post-stroke motor rehabilitation: a phase I trial. Nature Medicine (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02507-0
本文作者丨应雨妍
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