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总说多吃肉多喝奶能增强免疫力，嘿，今天科学家们还真从这些食物里找到了能帮助抗肿瘤的好物质，反式异油酸（TVA）！
虽说看到反式俩字儿大家肯定会下意识想到反式脂肪酸都不是啥好东西，不过这个反式异油酸的确有点不一样。
今日，《自然》杂志发表了一项新研究，研究者们发现，主要来自牛羊肉和乳制品等食物的反式异油酸可通过特定分子机制增强CD8+T细胞功能，促进抗肿瘤免疫。
实验中，反式异油酸增强了基于T细胞的疗法的抗癌效果，且临床试验数据也显示，血清异油酸水平与CAR-T治疗效果有关。
本研究通讯作者为圣裘德儿童研究医院迟洪波、芝加哥大学何川和陈靖。
论文题图
老祖宗强调药食同源。的确，食物包含的丰富营养元素和它的代谢产物，对生理学和病理学有重要的影响。陈靖实验室所关注的，就是血液中循环的代谢物、营养物质和其他分子如何影响癌症进展和对治疗的反应。
如果算上各种无机物化合物、有机代谢物、脂质、膳食补充剂和蛋白质等物质，循环中大约有633种“营养物质”。为了搞清楚它们与癌症的关系，研究者们建立了一个专门的血液营养文库，其中包含了255种市售的相关化合物。
研究者在这个文库中进行了两步筛选，第一步寻找可以增强被CD3/CD28抗体刺激的Jurkat T细胞活性的物质，第二步要求它还可以逆转Jurkat T细胞的PD-1/L1依赖的耗竭。
这两次考核过后，综合实力拿到第一名的，就是反式异油酸（TVA）。
给黑色素瘤B10F1荷瘤小鼠补充富含TVA的饮食，能够显著抑制小鼠肿瘤生长。喂食顺式异油酸（CVA），则没有表现出抗癌效果。
此外，在同样具免疫原性的结肠癌MC38和乳腺癌E0771荷瘤小鼠中，TVA也表现出了抗癌效果，但在免疫原性较差的肺癌LLC1小鼠中，TVA没有类似效果。耗尽小鼠CD8+T细胞，TVA的抗癌效果也消失了。
显然，CD8+T细胞是其中的关键。
补充TVA能显著增强B10F1小鼠的抗癌活性
详细分析小鼠肿瘤，TVA饮食小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，CD8+T细胞数量增加，嗜中性粒细胞和单核细胞浸润也有所增加。
进一步分析肿瘤浸润CD8+T细胞发现，IL-2、IFN-γ、TNF等细胞因子水平增加，增殖标志物Ki-67、共刺激受体ICOS和溶细胞分子GZMB表达增加，说明在TVA作用下，CD8+T细胞功能全面增强了。
另一方面，在非荷瘤小鼠中，TVA饮食并不影响CD8+T细胞的数量和功能，说明TVA对CD8+T细胞的影响还有免疫反应做大背景。
那么，TVA到底是如何影响CD8+T细胞功能的呢？
研究者们利用KAS-seq技术严密监控了细胞转录，发现TVA作用的靶点是一种细胞表面的G蛋白偶联受体GPR43，也被称为游离脂肪酸受体2（FFAR2）。GPR43是一种与短链脂肪酸（SCFA）结合的受体，也就是肠道微生物代谢产物的乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。
实验发现，SCFA激活GPR43会显著降低CD8+T细胞活性，而TVA可以拮抗二者的结合，并随后激活cAMP-PKA-CREB通路，增强CD8+T细胞的活性。
最后，研究者们还测试了TVA对基于T细胞的抗癌疗法的影响。
在小鼠中，TVA饮食可以增强PD-1抗体的抗癌效果；体外实验中，TVA以剂量依赖的形式增强双特异性抗体blinatumomab的抗癌效果；TVA还增强了年轻淋巴瘤患者来源的CAR-T细胞的体外扩增。此外，临床研究数据显示，对CAR-T疗法响应的淋巴瘤患者血清TVA水平更高。
这些数据都支持饮食TVA可增强基于T细胞的抗癌疗法的效果。
TVA可增强基于T细胞的抗癌疗法的效果
但是，陈靖在报道中指出，这项研究的结果并不意味着我们应该通过食物来摄取TVA。考虑到有大量研究证据表明，过量摄入红肉和乳制品对健康有害，比起食物直接摄取活性成分是更好的选择。
陈靖还表示，有早期研究数据显示，来自植物的其他脂肪酸也作用于类似的受体，这意味着它们也很有可能具有和TVA同样的效果。当然，这还需要后续研究去证实。
参考资料：
[1]Fan, H., Xia, S., Xiang, J. et al. Trans-vaccenic acid reprograms CD8 T cells and anti-tumour immunity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06749-3
[2]https://biologicalsciences.uchicago.edu/news/tva-nutrient-cancer-immunity
本文作者丨代丝雨
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