意义
Tirzepatide 是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 和胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 的双重激动剂,它们是调节碳水化合物代谢的肠促胰岛素受体。在 2 型糖尿病受试者的临床试验中,该研究药物已证明优于选择性 GLP-1R 激动剂。有趣的是,虽然 tirzepatide 在激活 GIPR 方面与天然 GIP 非常相似,但它在激活 GLP-1R 方面与 GLP-1 显着不同,从而导致激动剂诱导的受体脱敏作用较少。我们报告了低温电子显微镜和分子动力学模拟如何为 tirzepatide 的独特药理学提供结构基础。这些研究揭示了脂肪酸修饰与氨基酸序列相结合的程度,
抽象的
Tirzepatide (LY3298176) 是一种脂肪酸修饰的双肠促胰岛素受体激动剂,在葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 上表现出与天然 GIP 相似的药理学,但在胰高血糖素样肽 1 上表现出偏向于环磷酸腺苷信号传导受体(GLP-1R)。除了 GIPR 信号,GLP-1R 的通路偏差可能有助于 tirzepatide 在改善 2 型糖尿病中的葡萄糖控制和体重调节方面的功效。为了研究 tirzepatide 差异信号的结构基础,将机械药理学研究与低温电子显微镜结合起来。在这里,我们报告了与 GIPR 和 GLP-1R 复合的 tirzepatide 的高分辨率结构。与天然配体类似,tirzepatide 采用 α-螺旋构象,N 末端到达两个受体的跨膜核心深处。N末端酪氨酸(Tyr1)的分析tirzepatide的 Tzp) 显示与 GLP-1R 的相互作用较弱。分子动力学模拟表明,与 GLP-1R 相比,tirzepatide 的脂质部分和 GIPR 之间更倾向于间歇性氢键,这与更紧凑的 tirzepatide-GIPR 复合物一致。根据这些分析,tirzepatide 被解构,揭示了一种受酰化依赖性信号转导影响的肽结构-活性关系。对于 GIPR,Tyr1 Tzp和其他在受体核心内产生强烈相互作用的残基允许 tirzepatide 耐受脂肪酸修饰,产生与 GIP 相等的亲和力。相反,与 GLP-1R 的细胞外结构域的高亲和力结合,再加上 Tyr1 Tzp的稳定性降低和脂质部分,促进偏向信号和减少受体脱敏。总之,这些研究为 tirzepatide 功能的结构决定因素提供了信息。