新洞察！科学家为哮喘的治疗提供了一个潜在的新靶点

来源：生物谷原创 2022-04-28 17:55

哮喘是儿童最常见的慢性炎症性肺部疾病之一。哮喘的发生涉及多种免疫细胞，如T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。辅助性T细胞2(Th2)细胞因子的产生在哮喘的发病机制中起重要作用。

哮喘是儿童最常见的慢性炎症性肺部疾病之一。哮喘的发生涉及多种免疫细胞，如T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。辅助性T细胞2(Th2)细胞因子的产生在哮喘的发病机制中起重要作用。Th2细胞也通过刺激体液免疫反应增加IgE的合成。

不变自然杀伤T细胞(INKT)细胞的特征是表达不变的T细胞受体α链，包括小鼠的Vα14/Jα18或人类的Vα24/Jα18，它识别糖脂抗原，释放大量的1型和2型细胞因子。INKT细胞推动小鼠哮喘样肺病理的发展，哮喘患者在过敏原攻击后iNKT细胞增加，表明iNKT细胞在哮喘中发挥重要作用。尽管对iNKT细胞在哮喘中的作用进行了多年的研究，但iNKT细胞如何调控哮喘的发病机制尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-022-00973-6

近日，重庆医科大学儿童医院的研究者在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Progranulin regulates the development and function of NKT2 cells through EZH2 and PLZF”的文章，该研究发现了一条新的途径(PGRN-EZH2-PLZF)，它调节iNKT细胞的Th2反应，为哮喘的治疗提供了一个潜在的新靶点。

不变自然杀伤T细胞(INKT)产生的Th2细胞因子参与了哮喘的发病过程，但iNKT细胞中Th2细胞因子的调节尚不清楚。虽然已知原颗粒蛋白(PGRN)可在体内诱导iNKT细胞产生Th2细胞因子，但其机制尚不清楚。

本研究旨在探讨PGRN在iNKT细胞中的作用。流式细胞仪检测PGRN对iNKT细胞分化的影响。然后通过刺激iNKT细胞和气道阻力来评价PGRN对iNKT细胞的作用。此外，通过RT-PCR、WB、共聚焦和荧光素酶报告实验研究了PGRN对iNKT细胞的调控机制。在PGRN KO小鼠中，iNKT细胞的绝对数量减少，尽管iNKT细胞的百分比增加。

此外，分析iNKT细胞亚群，研究者发现NKT2细胞及其IL-4的产生减少。从机制上讲，PGRN KO小鼠NKT2细胞的减少是由于ZEST同源增强子2(EZH2)表达增加，进而导致PLZF降解增加和核定位改变。有趣的是，PGRN信号降低了EZH2的表达，用EZH2特异性抑制剂GSK343治疗PGRN KO小鼠可以挽救NKT2分化、IL-4产生和PLZF表达的缺陷。

PGRN通过促进PLZF的表达和核进入来调节NKT2的分化

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总之，PGRN通过下调EZH2的表达和上调PLZF的表达来调控NKT2细胞的发育和功能。这是PGRN如何与小鼠呼吸道多动有关的新机制，并可能成为治疗哮喘的新靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zuochen Du et al. Progranulin regulates the development and function of NKT2 cells through EZH2 and PLZF. Cell Death Differ. 2022 Apr 21. doi: 10.1038/s41418-022-00973-6.