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非编码RNA: 阻断miR-181b和增加Sema3A是房颤治疗干预的潜在策略

来源:生物谷原创 2022-07-25 16:46

心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常,导致发病率和死亡率的增加。持续性长期房颤以严重的心房肌细胞重构和心房纤维化为特征,无论是抗心律失常药物还是导管消融术都难以达到节律控制的目的。

心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常,导致发病率和死亡率的增加。持续性长期房颤以严重的心房肌细胞重构和心房纤维化为特征,无论是抗心律失常药物还是导管消融术都难以达到节律控制的目的。

心房纤维化有助于房颤的维持,是导致房颤难以节律控制的重要因素之一。各种刺激通过增加促纤维化介质的系统或旁分泌表达,如转化生长因子-β,从而引起心房纤维化,包括心力衰竭、糖尿病、剧烈运动和高血压。心房纤维化是心房颤动(AF)的重要因素。经历内皮-间充质转化(EndMT)的心房内膜内皮细胞(AEECs)是否为心房成纤维细胞的来源尚不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1172/JCI142548.

近日,来自长庚纪念医院的研究者们在J Clin Invest.杂志上发表了题为“miR-181b targets semaphorin 3A to mediate TGF-β–induced endothelial-mesenchymal transition related to atrial fibrillation”的文章,该研究提供了转化生长因子-β通过miR-181b/Sema3A/LIMK/p-cofilin信号诱导的EndMT与心房纤维化之间的机制联系。阻断miR-181b和增加Sema3A是房颤治疗干预的潜在策略。

在本研究中,研究者探索了人的心房、转化生长因子-β处理的人血管内皮细胞、心脏特异的转化生长因子-β转基因小鼠和心力衰竭兔,以确定EndMT在心房纤维化中的潜在机制。利用分离的血管内皮细胞,研究者发现在转化生长因子-β处理的血管内皮细胞中诱导了miR-181b,减少了信号素3A(Sema3A),增加了EndMT标志物,这些作用可以被miR-181b异构体逆转。

在AEECs中,Sema3A被多肽增加或被siRNA减少的实验揭示了Sema3A与Lim-Kins1/p-cofilin(LIMK/p-cofilin)信号之间的机制联系,并提示Sema3A是通过p-cofilin调节肌动蛋白重塑的LIMK上游。

给转化生长因子-β转基因小鼠注射miR181bantagomir或重组Sema3A可引起Sema3A增加,EndMT标志物减少,并显著减少心房纤维化和房颤易感性。

转化生长因子-β诱导的心内膜下纤维化过程中miR-181b和Sema3A的连接机制示意图

图片来源: https://doi.org/10.1172/JCI142548

房颤和各种潜在的全身性疾病促进了心房纤维化,这使得长时间房颤患者很难实现节律控制。房颤时积聚的活化的心房成纤维细胞的来源仍很不清楚。本研究阐明了miR-181b和Sema3A在转化生长因子-β诱导的心内膜下纤维化和心房内膜下纤维化中的作用机制。

本研究工作表明,miR-181b antagomir逆转了转化生长因子-β转基因小鼠的心房内膜下纤维化,并降低了房颤的易感性。这项研究确定了一个我们认为是以前未知的途径,即转化生长因子-β/miR-181b/Sema3A/Limk/p-cofilin,并将miR-181b和Sema3A确定为治疗和预防房颤的潜在治疗靶点。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Ying-Ju Lai et al. miR-181b targets semaphorin 3A to mediate TGF-β–induced endothelial-mesenchymal transition related to atrial fibrillation. J Clin Invest. 2022 Jul 1;132(13):e142548. doi: 10.1172/JCI142548.


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