来源：瓴路药业 2022-10-24 16:00
在中国医药领域步入行业寒冬的背景下，一二级市场倒挂、融资困难、管线同质化、价格和进院挑战等因素困扰着中国的医药企业。事实上，寒冬恰是寻找优质企业的好时节，越困难时期，真正的优秀企业越是能够快速跑出来。
近日，在2022年第10届美国血液肿瘤学学会年会上，LOTIS-5安全导入期详细的安全性与疗效数据结果正式披露。LOTIS-5是全球首个评估Loncastuximab Tesirine（Lonca）+R联合方案（同时靶向CD19和CD20）治疗R/R DLBCL的多中心随机对照III期临床试验。安全导入期数据显示20例患者中有15例患者经过Lonca+R治疗后达到疾病缓解（ORR为75%），其中有8例患者达到完全缓解（CRR为40%），表明Lonca+R联合方案有望成为 R/R DLBCL二线治疗新选择。
据悉，瓴路药业旗下ADC药物重磅管线Loncastuximab Tesirine（Lonca）单药用于3线及以上复发性或难治性（R/R）DLBCL已在2021年4月获得了FDA的加速批准，在中国的桥接上市试验预计明年提交新药上市申请。同时，Lonca联合利妥昔单抗（Lonca+R）用于2线及以上R/R DLBCL的全球（含中国）多中心随机对照III期试验（LOTIS-5）正在进行，安全导入期共20例的临床数据显示Lonca+R安全高效，有望成为R/R DLBCL二线治疗新选择。此外，瓴路药业通用型CAR-T的技术合作方Allogene也于近期宣布启动了全球首个通用型CAR-T的关键性II期研究，前景值得期待。
在中国医药领域步入行业寒冬的背景下，一二级市场倒挂、融资困难、管线同质化、价格和进院挑战等因素困扰着中国的医药企业。事实上，寒冬恰是寻找优质企业的好时节，越是困难的时期，真正的优秀企业越是能够快速跑出来。而要衡量创新药优秀企业，创新商业模式、创新管线、领先临床进展等都是首要判断因素，其中临床进展尤为重要。瓴路药业就是带着“聚焦高度前沿创新”的理念诞生的一家生物科技公司，瞄准ADC药物和通用型CAR-T药物两大前沿细分赛道。
ADC和通用型CAR-T真正具备高门槛、创新性
在当前中国生物制药企业靶点扎堆、管线重复度较高、内卷的背景下，研发方向的高门槛性和创新性是“破卷”的出口。瓴路药业的目标，就是一定要聚焦“护城河比较宽，城墙比较高”的前沿技术平台。
目前，瓴路药业布局ADC药物和通用型CAR-T药物两大方向。公司和全球ADC药物研发头部企业ADC Therapeutics合作，成立了合资公司瓴路爱迪思，瓴路爱迪思是中国少有的聚焦CD19靶点的ADC药物企业。此外，瓴路药业和通用型CAR-T的先驱企业 Allogene合作，成立了关注通用型CAR-T药物的合资公司安诺瓴路，加速AlloCAR T™细胞疗法的开发和商业化。
ADC药物的壁垒主要体现在三个方面。首先是对抗体的要求，并非什么靶点都适合作为抗体，抗体也不是亲和力越高越好；其次是连接子，连接有效载荷和抗体，如果连接过紧，有效载荷无法释放，连接太松无法到达靶点，需要把握平衡。另外是“弹头”，也就是有效载荷。
换言之，一款成功的ADC药物需要有机整合抗体、连接子、有效载荷，绝非简单的抗体偶联化疗药物的类比。
2000年，辉瑞的Mylotarg获批上市，后因毒性过强而退市，就是ADC药物高技术壁垒的缩影。受限于极高的技术壁垒，ADC药物开发成功的并不多，数量远远少于单抗、小分子、化疗药物。
CAR-T疗法则是近年创新药市场的宠儿，但截至目前全球获批上市的CAR-T疗法都是自体产品，非传统意义上的“现货型”药物，存在着诸多限制。自体CAR-T疗法需要提取患者自己的免疫细胞，经过体外加工处理后再回输给患者，存在制备时间长、制备工艺难以规范、无法批量化生产导致成本极高等问题，极大地限制了CAR-T的可及性。
通用型CAR-T药物能实现规模化生产并提前制备，患者随取随用。通用型CAR-T的“现货型”特性可以突破成本困境，推动CAR-T疗法普及化，实现广泛临床应用，被认为是CAR-T疗法的终极解决方案，备受业界推崇。概括来说，ADC药物以及通用型CAR-T药物都是门槛极高，且真正具备高度创新性的产品，值得企业重兵布局。
瓴路药业旗下主要候选产品一骑绝尘，临床数据优异
发展到现在，全球ADC药物研发企业已经超过了50家。企业虽多，但瓴路药业联合创始人兼首席执行官张晓雷强调“要看细节”，每家企业在技术平台、靶点上的布局事实上有着很大不同。
瓴路药业是目前少有的聚焦CD19靶点的ADC药物企业。2021年4月，美国FDA加速批准瓴路药业旗下的Lonca 用于治疗至少接受过2线及以上系统治疗的R/R LBCL成年患者，包括非特定类型的DLBCL、低级别淋巴瘤转化的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤，这是目前全球首个且唯一一个获批的CD19靶向ADC药物。
“众所周知，弹头的毒性控制是ADC药物研发成功率不高的主要因素之一。毒素会在体内累积且不易代谢，要求企业要有极强的toxicity风险把控能力。Lonca采用的PBD（吡咯并苯并二氮杂䓬二聚体细胞毒素）毒素极强，是整个行业应用中毒素最高的，行业内采用PBD进行药物研发的企业寥寥无几。”
“值得自豪的是，我们通过早期临床试验在Lonca的疗效与安全风险间找到了最佳平衡点，确定了精准科学的Lonca给药方案，成功开发出了获得FDA高度认可的首创ADC药物。”瓴路药业首席开发官罗锋表示。
目前，三线及以后的DLBCL患者缺乏标准治疗方案，有很大的空白等待填补，Lonca的上市为这类人群提供了全新的单药药物选择。据罗锋透露，单药以及三线+治疗是Lonca的第一步而非终点，瓴路药业正在尝试将Lonca推向二线甚至一线治疗。高龄人群、部分人群R-CHOP治疗耐受性差等临床困境，将成为Lonca进入一线的有效切入点。
“总体而言，对于Lonca，我们希望打造无化疗药物组合。Lonca和利妥昔单抗就是一个很好的组合，疗效远优于化疗方案。同时，以临床为导向进行药物开发，为患者提供更成熟、有效、方便的解决方案是我们的目标。举一个例子，Lonca是30分钟静脉注射，每三周一次，不需要预处理，也不用密切监测副作用和神经毒性，同时用药频率较低，对医院和患者带来的治疗负担更小，更能满足真实的临床需求。”罗锋表示。
值得注意的是，在2022年第10届美国血液肿瘤学学会年会上，LOTIS-5安全导入期详细的安全性与疗效数据结果正式披露。LOTIS-5是全球首个评估Lonca+R联合方案（同时靶向CD19和CD20）治疗R/R DLBCL的多中心随机对照III期临床试验。安全导入期数据显示20例患者中有15例患者经过Lonca+R治疗后达到疾病缓解（ORR为75%），其中有8例患者达到完全缓解（CRR为40%），表明Lonca+R联合方案有望成为 R/R DLBCL二线治疗新选择。
“预计2024年Lonca能够在中国上市。”张晓雷对Lonca在中国的上市充满了期待。
打破CAR-T高价困境，首款产品即将进入临床
除ADC药物外，瓴路药业在通用型CAR-T药物上的表现也可圈可点。
众所周知，CAR-T药物生产制备工艺复杂，技术门槛高，如何分离、培养制备出对肿瘤细胞具有特异、高效杀伤力的CAR-T细胞颇具挑战。
而通用型CAR-T技术门槛较自体CAR-T更高，如何打破供者、受者免疫屏障，既能避免GVHD又能避免HVG，让通用型CAR-T在患者体内发挥抗肿瘤作用，是通用型CAR-T面临的又一挑战。
作为通用型CAR-T细胞龙头企业，Allogene深耕多年，积累了丰富的经验，其基于Talen基因编辑技术的通用型CAR-T技术平台在多种血液肿瘤人群包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤中得到了广泛验证。瓴路药业引进了Allogene靶向BCMA、CD70、FLT3和DLL3四款通用型CAR-T 疗法，主要管线针对血液肿瘤包括多发性骨髓瘤和实体肿瘤。这些产品采用健康人的外周血，经过基因编辑制成，可大规模生产并提前制备，能够长时间保存，成本预期可降至医保可承受范围，将打破CAR-T药物高价困境，提高可及性，惠及更多患者。
瓴路药业首先解决了通用型CAR-T药物生产问题。与其他药物需要在“国内研发、国外生产”的模式不同，瓴路药业研发的CAR-T药物决定要实现在国内生产，为此公司已经在上海临港率先建立起了通用型CAR-T药物生产基地。
张晓雷表示：“通用型CAR-T细胞特点就是能实现工业化生产，我们生产一次能满足相当数目病人的临床需求。而且它有长时间的冷冻保质期，可以让符合治疗标准的患者到医院就能及时得到治疗。最终通过本地工业化生产把细胞费用能够真正降到医保能够承受的范围，这是我们努力的目标。异体细胞的生产工艺非常复杂，我们正在打造自有细胞生产基地，可能代表了目前中国异体细胞治疗生产水平的最前沿。”
“同时，瓴路药业也在布局三代细胞治疗产品，依托干细胞技术制备细胞药物，打造完全自主研发的尖端前沿细胞药物。”罗锋介绍道。
完整平台、领先团队，针对全新靶点进行高效布局
张晓雷谈道：“我们希望开发出有高度临床价值，能够解决患者紧迫的、未被满足的医疗需求的创新产品。这不仅要有差异化的技术、不同的靶点、完整的研发平台，还要依赖团队的力量。”
在研发团队构建上，瓴路药业也与多数初创生物科技公司不同。张晓雷指出：“创业不是靠资本炒作，团队是否靠谱，能否沉下心专注做事很重要。”
在成立短短两年不到的时间里，瓴路药业已经形成了完整的研发链，包括临床前转化医学、临床运营、临床医学、数统、PV、临床药理六大部门，从一端到另一端形成了完整的功能整合团队，团队核心成员多为业界从业多年的资深人员。
Lonca的快速进展很好地印证了瓴路药业团队的专业性和高执行力。据罗峰介绍：“公司2019年底引进Lonca，在一年多的时间里申请了4个CTA，桥接注册临床试验比预计提前了三个月完成。”这样高效、完整的团队配置在生物科技公司中具备很大的稀缺性，为公司持续布局新靶点，推动管线迅速开发提供了源源不断的动力。
大浪淘沙，机会只留给差异化的创新企业
但也不得不说，在集采背景下，中国创新药企正面临着前所未有的挑战，很多创新药企和投资机构都到了关键时刻。
“不能把头埋在沙子里当鸵鸟，中国药企要加快速度寻找新机会。长期来看，参考美国，中国创新药市场还有可观的发展空间，随着人口老龄化加剧，居民健康需求上升，中国创新药市场依然值得期待。成功的企业需要有独特的定位，聚焦差异化创新产品。”
梳理瓴路药业的管线布局，可以发现“创新”、“差异化”恰恰是公司在管线布局上的显著特征。“未来，除了ADC药物和通用型CAR-T药物外，瓴路药业也在关注小核酸药、肿瘤疫苗等瓶颈型产品，希望能为患者解决实实在在的问题。”张晓雷总结道。
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