《自然》子刊：冷泉港实验室李波教授团队找到了「管不住嘴」的神经通路

据世界卫生组织的数据显示，全球肥胖人数高达10亿，而这一数字还在逐步上升。除了遗传和药物因素，大部分肥胖的原因可以总结成“管不住嘴，迈不开腿”，今天我们就来聊聊“管不住嘴”这个事儿。

摄食行为可分成两类：稳态摄食和享乐性摄食。简单来说，饿了吃东西是稳态摄食；而吃饱后因为馋还要吃东西是享乐性摄食[1]。这种为了满足情绪的进食容易诱发暴饮暴食，继而引起肥胖、糖尿病及高血脂等代谢性疾病。

稳态摄食的神经调控机制已被广泛研究[2]，然而目前对调节享乐性摄食的神经环路仍不清楚。

研究表明杏仁核与驱动暴饮暴食高度相关[3]。杏仁核是大脑边缘系统的皮质下中枢，有产生情绪、增加记忆及调节内脏活动的功能。

近日，美国冷泉港实验室李波教授团队在《自然·神经科学》杂志上发表了杏仁核中的神经元驱动享乐性进食的相关研究[4]，揭示了杏仁核中IPAC-Nts神经元是促进享乐性进食和能量代谢中的关键节点，有望为预防和治疗肥胖提供新的治疗策略。

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神经降压素（Neurotensin，Nts）可直接促进脂肪吸收并诱发肥胖[5]。研究人员通过单分子荧光原位杂交实验表明，神经降压素富集表达在小鼠杏仁核的前连和后肢间质核（IPAC）区域（后简称IPAC-Nts神经元）。

在实验中，研究人员为小鼠提供普通或高脂食物，并采用免疫荧光c-Fos标记IPAC中活化神经元。结果显示，虽然小鼠对两种食物的摄入量是一致的，但仅有摄取高脂食物（HFD）可激活小鼠IPAC-Nts神经元（图1A-B）。据此，他们推测激活IPAC-Nts神经元的主要因素是摄取高脂食物，而不是能量缺乏或普通进食行为。

为了验证这个假设，研究人员采用光纤钙成像技术来测量小鼠在摄取普通或高脂食物时IPAC-Nts神经元的反应（图1C）。结果显示，不但在饥饿状态下高脂食物引起的Nts神经元振幅远高于普通食物（图1D），饱腹状态下高脂食物同样可以激活IPAC-Nts神经元（图1E）。据此，他们确认高脂食物可以激活IPAC-Nts神经元。

图1. 小鼠摄入高脂食物激活其IPAC-Nts神经元

作为调节食物偏好和摄入量最重要的因素，食物的味道是否与激活IPAC-Nts神经元相关呢？

研究人员发现，小鼠摄取液体脂肪或蔗糖都可以激活IPAC-Nts神经元（图2A-B）。相反，具有苦涩味的奎宁会抑制神经元活化（图2C）。进一步，他们发现食物味道引起的神经反应幅度与食物偏好之间存在强相关（图2D）。这些结果说明，摄食时IPAC-Nts神经元的活性代表了食物的美味程度和小鼠对该食物偏好。

图2. IPAC-Nts神经元的激活程度代表了小鼠对食物的选择偏好

甚至不需要味道，只是气味都会影响神经元的状态，研究人员给小鼠提供了三种不同的气味并检测了Nts神经元的反应（图3A）：HFD（高脂食物溶液）、BA（腐烂食物溶液）和MO（纯溶解剂）。结果显示，HFD可以激活IPAC-Nts神经元，但BA和MO气味不能激活该神经元（图3B）。

为了进一步明确IPAC-Nts神经元是否能反映更细微的饮食偏好，研究人员向小鼠提供了四种不同的气味：HFD^CO（椰子味高脂食物溶液）、HFD^OO（橄榄油味高脂食物溶液）、Chow (普通食物溶液) 以及MO（纯溶解剂）。

在小鼠处于饥饿或饱腹状态下，IPAC-Nts神经元对两类高脂食物味道的反应都高于普通食物（图3C和3D）。即便小鼠处于饱腹状态时，小鼠最喜爱的HFD^CO仍然可以激活IPAC-Nts神经元。上述数据表明，享乐性进食会激活IPAC-Nts神经元。

图3. 气味可以激活IPAC-Nts神经元

研究人员推测，IPAC-Nts神经元激活也可能会反向刺激享乐性进食。为了验证这个假设，他们采用光遗传技术给小鼠的IPAC-Nts神经元装上了“开关”（图4A）。

在IPAC-Nts神经元被激活后，摄入普通食物和高脂食物的小鼠食量都会增加，但后者的提升程度大得多（图4B），而暂时或长期抑制IPAC-Nts神经元后，不论小鼠处于饥饿或饱腹状态，它们的进食行为都得到了抑制。

图4. 激活IPAC-Nts神经元会促进享乐性进食

IPAC-Nts神经元失活不仅可以阻碍小鼠进食，还可以增加氧气摄入量并降低呼吸交换比，从而增强脂质的氧化速率（图5A）。此外，长期抑制IPAC神经元可明显降低小鼠体重（图5B）和血糖水平（图5C），还降低了棕色脂肪中的脂滴量（图5D）。

因此，IPAC-Nts神经元失活可增强能量消耗，长期来看，有助于减重和健康的能量代谢。

图5. IPAC-Nts神经元失活可促进能量代谢并实现减肥

为了探究IPAC-Nts神经元的信号传导，并进一步解释该神经元是如何与进食系统相互关联的，研究人员使用单突触逆行狂犬病毒来追踪上游信号，发现IPAC-Nts神经元接受多个脑区的投射信号，包括终纹床核、伏隔核、丘脑室旁核、结节核、丘脑室旁核等。

此外，他们还利用GFP荧光病毒来确认IPAC-Nts神经元的下游靶点，发现该神经元可投射到多个区域，其中包括外侧下丘脑（LHA）。LHA是一个高度异质的区域，参与调节能量摄入、能量代谢、食物偏好及自主功能等生理功能[6]。

为了明确LHA在IPAC-Nts参与能量代谢中的角色，研究人员向小鼠LHA注射了霍乱病毒素并进行逆向追踪，发现IPAC-Nts神经元会投射到LHA，单纯激活LHA神经元也可驱动小鼠摄入更多高脂食物，而非普通食物。换言之，激活LHA神经元也可驱动享乐性进食，这一现象与激活IPAC-Nts神经元是一致的。

参考文献

[1]   Ziauddeen H, Alonso-Alonso M, Hill J O, et al. Obesity and the neurocognitive basis of food reward and the control of intake[J]. Advances in Nutrition (Bethesda, Md.), 2015, 6(4): 474–486.

[2]   Rossi M A, Stuber G D. Overlapping Brain Circuits for Homeostatic and Hedonic Feeding[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(1): 42–56.

[3]   Jennings J H, Rizzi G, Stamatakis A M, et al. The inhibitory circuit architecture of the lateral hypothalamus orchestrates feeding[J]. Science (New York, N.Y.), 2013, 341(6153): 1517–1521.

[4]   Furlan A, Corona A, Boyle S, et al. Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis[J]. Nature Neuroscience, 2022.

[5]   J L, J S, Yy Z, et al. An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity[J]. Nature, Nature, 2016, 533(7603).

[6]   Berthoud H-R, Münzberg H. The lateral hypothalamus as integrator of metabolic and environmental needs: from electrical self-stimulation to opto-genetics[J]. Physiology & Behavior, 2011, 104(1): 29–39.

通过大量实验，研究人员为杏仁核IPAC-Nts神经元驱动享乐型进食提供了新的认识，揭示了IPAC-Nts神经元接受感官刺激信号并投射至LHA，进而引起摄食行为这一神经环路。这项研究为过度摄食的调控机理提供了重要的线索，可望为预防和治疗肥胖提供新的科学依据。