来源:生物世界 2023-03-15 15:30
这对于Rett综合征的治疗来说是一个机会,重新激活这个基因拷贝可能是一个很好的治疗策略。
日前,Acadia Pharmaceuticals 宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了DAYBUE(trofinetide,曲非奈肽)用于治疗两岁及以上的成人和儿童Rett综合征。这也意味着,DAYBUE成为了第一个也是唯一一个被批准用于治疗Rett综合征的药物。预计该药物将于4月底上市销售。
Acadia 公司 CEO Steve Davis 表示,此次获批对Rett综合征患者及家人和Acadia公司来说,都是一个重要里程碑。作为FDA批准的第一种治疗Rett综合征的药物,DAYBUE现在有可能为患者及其家人的生活带来有意义的改变。感谢所有Rett综合征患者、护理人员、临床研究人员和Acadia公司的员工,他们为这一天的到来做出了贡献,期待尽快将DAYBUE提供给患者。
关于Rett综合征
Rett综合征,是一种罕见的进行性神经发育障碍,会导致严重的智力残疾,运动能力丧失和自闭症样症状,目前还没有治愈方法。Rett综合征是由位于X染色体上的MECP2基因的功能丧失突变引起的,因此,通常只有女孩患此疾病(男性患者通常在出生后不久夭折)。
Rett综合征患者在6-18个月大之前有一段正常发育期,随后会出现明显的发育退化,丧失已习得的交流沟通能力和手部使用能力。Rett综合征的症状还可能包括手部刻板印象的发展,如绞手和拍手,以及步态异常。
FDA对DAYBUE的批准,是由于其3期临床试验结果,这项临床试验评估了DAYBUE和安慰剂对187名5-20岁Rett综合征女性患者的疗效和安全性。与安慰剂相比,DAYBUE治疗在两个共同主要疗效终点上均表现出统计学上的显著改善,最常见的副作用是腹泻(82%)和呕吐(29%)。
关于DAYBUE(trofinetide,曲非奈肽)
DAYBUE(trofinetide,曲非奈肽),是类胰岛素生长因子I(IGF-1)的氨基末端三肽的一种新型合成类似物,旨在通过潜在减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。它被认为可以刺激突触成熟,克服Rett综合征病理生理学特征的突触和神经元不成熟。在中枢神经系统中,IGF-1由两种主要类型的脑细胞产生——神经元和神经胶质细胞。大脑中的IGF-1对正常发育以及对损伤和疾病的反应都至关重要。DAYBUE已被证明可以抑制炎症细胞因子的产生,抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活,并增加可与IGF-1受体结合的可用IGF-1的数量。
Rett综合征的基因疗法
众所周知,女性有两条X染色体,但其中一条X染色体会随机失活,每条X染色体上都有一个MECP2基因拷贝,而大多数Rett综合征患者只有一个MECP2基因突变,也就是说,大多数Rett综合征患者的神经元中失活的那条X染色体上其实还存在一个正常的MECP2基因,只是该基因未表达。
因此,这对于Rett综合征的治疗来说是一个机会,重新激活这个基因拷贝可能是一个很好的治疗策略。
2023年1月,哥伦比亚大学 X. Shawn Liu 团队等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为:Multiplex epigenome editing of MECP2 to rescue Rett syndrome neurons 的研究论文。
研究团队通过dCas9-Tet1来激活原本沉默的MECP2基因表达,同时,还使用了基于新型基因编辑工具CRISPR-Cpf1的dCpf1-CTCF,将CTCF蛋白引入MECP2附近,进一步解除X染色体失活对MECP2基因的沉默。从而在Rett综合征神经元中重新激活MECP2的正常拷贝,有效恢复神经元功能,这一表观遗传调控策略有望发展为治疗Rett综合征的疗法。
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