清华大学徐萌团队系统总结和展望RNA修饰与免疫系统研究

来源：生物世界 2023-05-04 10:28

重点探讨了RNA修饰在抗肿瘤免疫反应中的作用，特别是在肿瘤细胞和宿主免疫细胞中发现的异常RNA修饰如何导致肿瘤免疫逃逸。

表观遗传修饰在调控基因表达和细胞功能的同时，也扮演着免疫应答和疾病中的关键角色。2011年，何川教授的发现揭示了RNA修饰的可逆调控机制，引起了RNA修饰研究的热潮。目前已证明RNA m6A修饰通过调控mRNA的剪切、结构、降解和翻译等多种方式来发挥其重要作用，并且还能通过carRNA等非编码RNA来调控染色质结构和状态。此外，RNA还存在着多达150种化学修饰待进一步探索。

近日，清华大学免疫所徐萌在国际权威综述期刊 Annual Review of Immunology 发表题为：RNA Modification in the Immune System 的综述论文，系统总结了RNA修饰在免疫系统中的功能和调控机制。

为了深入理解RNA修饰在免疫系统中的关键作用，该综述详细介绍了RNA修饰的分布特征、分子功能以及其在免疫系统中的动态变化和调控功能，并探讨了先进的RNA修饰分析技术的应用，以帮助揭示RNA修饰在免疫系统中发挥的功能。

RNA修饰在调控免疫细胞的发育和功能方面扮演着关键角色。其中，RNA m6A修饰是造血干细胞（HSC）多向分化的重要控制因素。在这一过程中，METTL3是负责催化m6A修饰的酶，HSC中缺失METTL3会导致HSC再生能力不足和分化缺陷。此外，tRNA和rRNA的修饰也影响着蛋白质合成和HSPC分化。

现有证据表明，炎症信号严重影响造血干细胞，会增强粒系分化并削弱HSC再生能力。然而，通过调控mRNA的m6A修饰，RNA结合蛋白YTHDF2可以对抗炎症，保护HSC免受其影响。此外，多项研究表明m6A通过调节mRNA半衰期和基因表达水平等方式来影响巨噬细胞的功能。例如，m6A修饰可以通过调节Irakm mRNA的半衰期，从而影响TLR信号通路的活性。

除此之外，m6A修饰在DCs、NK和T细胞的调控机制方面也备受关注，涌现了多项重要的研究成果。此外，RNA修饰在抗病毒免疫反应中也扮演着重要的调控作用。该综述对上述内容进行了综合总结和讨论。

最后，该综述重点探讨了RNA修饰在抗肿瘤免疫反应中的作用，特别是在肿瘤细胞和宿主免疫细胞中发现的异常RNA修饰如何导致肿瘤免疫逃逸。

肿瘤细胞中的RNA修饰失调会影响T细胞的免疫应答和逃逸，通过改变免疫检查点分子的表达水平以影响T细胞反应，阻止T细胞渗透并招募免疫抑制细胞进入肿瘤组织，以及促进肿瘤细胞对抗T细胞介导的识别和杀伤等机制实现。

肿瘤微环境免疫细胞的RNA修饰失调也会导致NK细胞、DC细胞和T细胞等免疫细胞功能受损，从而影响肿瘤免疫治疗的效果。举例来说，METTL3/14在肿瘤细胞中具有双重作用，其中肿瘤细胞内的METTL3/14抑制抗肿瘤免疫反应，而宿主来源的METTL3/14则有促进抗肿瘤免疫反应的作用。此外，YTHDF2的缺失也会导致NK细胞功能受损。在肿瘤浸润性树突状细胞中，RNA m6A修饰结合蛋白YTHDF1的过度表达导致其抗肿瘤功能异常，敲除YTHDF1可以增强肿瘤新生抗原的提呈能力，并增强抗肿瘤T细胞功能。

此外，肿瘤微环境中的髓系细胞可与CD8+ T细胞进行互作以影响肿瘤免疫治疗的效果。RNA m6A修饰异常的肿瘤相关巨噬细胞会导致CD8+ T细胞的耗竭前体状态无法维持，并促使T细胞分化为耗竭状态，从而有利实体瘤的生长。

徐萌指出，在未来系统和全面地研究RNA修饰在各种过程中的调控作用，将为我们理解免疫系统提供了更深入的认识，而针对RNA修饰的干预和治疗将为疾病和免疫治疗提供新的思路和方法。